JKAMP双等位基因功能缺失变异导致与GPR37转运失调相关的神经发育综合征

内质网是蛋白质稳态的关键枢纽，维持严格的质量控制系统，确保只有正确折叠的蛋白质到达其目的地，而未折叠蛋白则通过内质网相关降解或选择性内质网自噬被降解。JKAMP编码一种参与内质网相关降解的内质网驻留跨膜蛋白，此前尚未与人类疾病相关联。在此，我们报道了来自10个无关家庭的14名受影响个体携带JKAMP双等位基因功能缺失变异，表现为以智力障碍、发育迟缓、癫痫、肌张力低下、小头畸形和面部畸形为特征的神经发育综合征。缺乏jkamp的斑马鱼体内模型重现了人类疾病的关键方面，包括发育异常和髓鞘生成受损，进一步证实了其致病作用。机制研究确定GPR37（一种脑富集的孤儿G蛋白偶联受体，已知的JKAMP相互作用因子）是关键的效应分子。GPR37在多巴胺能信号传导、炎症性疼痛调节、神经保护和髓鞘形成中发挥重要作用。JKAMP缺失导致GPR37折叠和降解缺陷，使其在内质网内蓄积并损害其向质膜的转运，可能是由于内质网质量控制受损。这些发现将JKAMP确立为人类神经发育的先前未被认识的贡献者，并揭示了一种将内质网蛋白质质量控制与GPCR调节和神经系统疾病联系起来的致病机制。