髓系激活蛋白-1复合物参与盐敏感性高血压

背景：血压的盐敏感性（SSBP）是心血管疾病的独立危险因素，但饮食钠与免疫激活和高血压之间的分子通路仍不清楚。我们之前证明钠通过上皮钠通道（ENaC）进入抗原呈递细胞（APCs）会促进炎症和SSBP。激活蛋白-1（AP-1）（c-FOS、FOSB、c-JUN、JUNB、JUND）调节炎症信号，但其在SSBP中的作用尚未阐明。我们假设高盐驱动APCs中AP-1介导的炎症激活，导致免疫功能障碍和高血压。方法：使用SV129盐敏感性小鼠，我们评估了血压反应，并通过流式细胞术分析了正常盐和高盐条件下的免疫细胞表型。对人单核细胞在体外暴露于高盐后进行RNA-seq。在一项临床研究中，我们招募了高血压前期受试者，并进行了住院盐负荷/耗竭方案，以表征盐敏感与盐抵抗个体中AP-1基因表达特征。为了测试因果关系，我们将来自盐敏感、盐抵抗以及预先用T5224（一种选择性AP-1抑制剂）处理的盐敏感个体的PBMC过继转移到免疫缺陷的NSG-(KbDb)null (IA)null人源化小鼠中，随后评估血压、血管反应性、肾功能和免疫浸润。结果：高盐在鼠单核细胞中强烈诱导AP-1基因表达。在人类中，盐敏感但非盐抵抗受试者在盐负荷期间表现出AP-1基因表达和血压的一致性增加。与人源化小鼠中盐抵抗个体的PBMC相比，盐敏感个体的PBMC促进了更大的组织浸润、AP-1激活、免疫介导的肾和血管功能障碍。引人注目的是，用T5224预处理盐敏感PBMC消除了这些效应，即使在高盐暴露下也能保持正常的肾和血管功能。结论：这些发现将AP-1确定为连接饮食钠、免疫激活和SSBP的关键转录驱动因子。靶向AP-1信号可减轻免疫介导的肾和血管损伤，突出了盐敏感性高血压的新机制通路和治疗靶点。