化疗难治性微卫星稳定型转移性结直肠癌中免疫治疗对比标准治疗的总体生存分析:一项708例患者的倾向性评分匹配分析

Overall survival of immunotherapy versus standard of care in chemorefractory microsatellite stable metastatic colorectal cancer: a propensity score matched analysis of 708 patients

作者信息Guglielmo Vetere, Emerik Osterlund, Mahmoud M G Yousef, Songwit Payapwattanawong, Giulia Maddalena, Jumanah Alshenaifi, Kristin D Alfaro, Mark Knafl, Van K Morris, Christine M Parseghian, Kanwal P S Raghav, Robert A Wolff, Arvind Dasari, Michael J Overman, Scott Kopetz, John Paul Shen
PMID42686374
发布时间2026-09
DOI10.1136/jitc-2026-015414

实验完整度

回顾性队列研究,使用倾向性评分匹配和Cox回归分析,具备明确的研究设计、统计方法和结果,但缺乏前瞻性干预或机制验证。

主要模型

化疗难治性pMMR/MSS转移性结直肠癌患者队列(ICI组与SOC组,共708例匹配)

重点核对

倾向性评分匹配变量:年龄、性别、ECOG PS、肝转移(有/无)、RAS/BRAF状态 亚组分析:肝转移有无、转移模式(肝±其他、腹膜±其他、肺±其他、仅其他) 治疗方案分类:ICI为基础(单ICI±其他、双ICI±其他、mTKI+ICI)与SOC(曲氟尿苷/替匹嘧啶±贝伐珠单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼) 主要终点:总生存期(OS),从治疗开始至任何原因死亡的时间

摘要

背景:免疫检查点抑制剂(ICIs)在错配修复功能完整/微卫星稳定(pMMR/MSS)转移性结直肠癌(mCRC)中疗效有限。然而,具有特定转移模式的患者可能获益。方法:回顾性识别接受ICI为基础方案治疗的化疗难治性pMMR/MSS mCRC患者。通过1:1倾向性评分匹配,按年龄、性别、ECOG体能状态(ECOG PS)、肝转移(有/无)和RAS/BRAF状态,生成了接受曲氟尿苷/替匹嘧啶±贝伐珠单抗、瑞戈非尼或呋喹替尼作为标准治疗(SOC)的对照队列。使用Cox回归比较总生存期(OS)。结果:共匹配354例接受ICI治疗的患者和354例接受SOC的患者。两组中位年龄为55岁,52%为男性,32%为ECOG PS 0,30%为右侧原发,69%为RAS突变,而两组分别有61%和60%存在肝转移。ICI组中位OS(mOS)为10.8个月,SOC组为9.0个月(HR 0.76,95%CI 0.64至0.92,p=0.004)。在无肝转移患者中,ICI组mOS长于SOC组(19.1 vs 13.2个月,HR 0.59,95%CI 0.43至0.80,p<0.001),而在肝转移患者中结果相似(6.4 vs 6.5个月,p=0.303)。单变量分析中,年龄、性别、原发部位和RAS/BRAF状态与OS无关。在单变量和多变量模型中,接受ICI治疗、无肝转移、仅接受过一线治疗、转移部位少于三个以及ECOG PS 0与最有利结局相关。结论:在无肝转移的化疗难治性pMMR/MSS mCRC中,ICI为基础的方案比SOC带来更长的OS。在这一患者人群中进一步研究ICI是必要的。关键词:结直肠癌,免疫治疗,生物标志物,微卫星,错配修复-MMR

实验结论

提炼研究问题、关键发现与证据,快速把握文章的核心贡献。

研究问题
在化疗难治性pMMR/MSS转移性结直肠癌患者中,ICI为基础的治疗方案是否比标准治疗带来更长的总生存期,并且这种获益是否受肝转移状态的影响?
核心机制
肝转移的存在与免疫治疗耐药相关,可能归因于肝脏独特的免疫耐受微环境,包括调节性T细胞、髓系来源抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞的富集。
主要证据
通过倾向性评分匹配分析,708例患者的数据显示,无肝转移患者中ICI治疗组mOS显著优于SOC(19.1 vs 13.2个月,HR 0.59,p<0.001),而肝转移患者中两组相似。
研究意义
该研究表明转移部位分布,特别是无肝转移,是pMMR/MSS mCRC免疫治疗获益的临床相关决定因素,为未来临床试验的分层和治疗策略提供依据。

研究路径

按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。

1

患者队列建立与匹配

比较ICI为基础治疗与SOC在化疗难治性pMMR/MSS mCRC中的疗效,通过倾向性评分匹配减少基线混杂偏倚。

回顾性收集2014-2025年接受ICI治疗和2012-2025年接受SOC(曲氟尿苷/替匹嘧啶±贝伐珠单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼)的化疗难治性pMMR/MSS mCRC患者,排除dMMR/MSI-H等,使用1:1最近邻匹配(匹配变量:年龄、性别、ECOG PS、肝转移有无、RAS/BRAF状态)生成匹配队列。

2

生存分析:总人群及按肝转移状态分层

评估ICI治疗对总人群及有无肝转移患者OS的影响。

采用Kaplan-Meier法估计OS,使用Cox比例风险模型计算HR和95%CI,并在肝转移和无肝转移亚组中比较ICI与SOC的OS。

3

ICI亚组与转移模式的分析

探索不同ICI治疗方案(单药、双药、mTKI联合)和不同转移模式(肝、腹膜、肺等)对OS的影响。

将ICI治疗分为单ICI±其他、双ICI±其他、mTKI+ICI三类,分别与SOC比较OS;按转移模式(肝±其他、腹膜±其他、肺±其他、仅其他)分层分析。

4

回归模型与预后因素

确定影响OS的独立预后因素。

进行单变量Cox回归,保留p<0.10的变量进入多变量模型,分析治疗、肝转移、转移模式、ECOG PS、年龄、性别、原发部位、RAS/BRAF状态、转移部位数、先前治疗线数对OS的影响。

研究方法

按研究目的归类文中使用的方法,便于定位所需技术。

产品清单

关键环节

汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。

环节核对要点
患者纳入与排除
化疗难治性定义:对氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康为基础方案进展、不耐受或禁忌;排除dMMR/MSI-H、Lynch综合征、POLE功能缺失突变、MRD或可切除IV期治疗、并发其他活动性恶性肿瘤
阅读提示:Methods - Population and eligibility
倾向性评分匹配
匹配变量(年龄、性别、ECOG PS、肝转移、RAS/BRAF状态);1:1最近邻匹配;平衡诊断采用SMD <0.10(优秀)或<0.25(可接受)
阅读提示:Methods - Propensity score matching
治疗分类
SOC组治疗方案(FTD/TPI±贝伐珠单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼);ICI组分为单ICI±其他、双ICI±其他、mTKI+ICI(单或双);排除联合细胞治疗、BRAF/EGFR抑制剂
阅读提示:Methods - Treatment exposure and regimen classification
统计分析与终点
主要终点OS;统计方法(Cox回归、Kaplan-Meier);中位随访时间25.4个月;数据截止日期2025年8月6日
阅读提示:Methods - Endpoints, Statistical analysis