抗GDF-15抗体visugromab联合抗PD-1抗体纳武利尤单抗治疗抗PD-1/PD-L1复发/难治性实体瘤的1/2期试验的长期随访

抗PD-1/PD-L1治疗耐药是一个主要的未满足需求。生长分化因子15（GDF-15）已被确定为抗PD-1/PD-L1免疫治疗的关键耐药因子。中和性抗GDF-15抗体visugromab联合抗PD-1抗体纳武利尤单抗（V+N）在首次人体1/2a期GDFATHER-01试验中，对经过大量预处理的局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsq NSCLC）、尿路上皮癌（UC）或肝细胞癌（HCC）患者进行了评估，这些患者严格定义为抗PD-1/PD-L1复发/难治性，并显示出令人鼓舞的客观缓解。本分析报告了GDFATHER-01试验这三个2期扩展队列的长期随访结果。方法：77名nsq NSCLC（N=22）、UC（N=27）和HCC（N=28）患者接受visugromab（10 mg/kg）联合纳武利尤单抗（240 mg）每两周一次治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。结果：客观缓解率（RECIST v1.1）分别为nsq NSCLC 18.2%（4/22；95%CI 5.2–40.3）、UC 18.5%（5/27；95%CI 6.3–38.1）和HCC 14.3%（4/28；95%CI 4.0–32.7）。中位缓解持续时间（DoR）分别为32.2个月（95%CI 5.5–38.0）、28.8个月（95%CI 7.4–39.4）和19.4个月（95%CI 5.8–39.7；因入组时间较长），其中7/13例（53.8%）的缓解仍在持续。缓解者中确认的完全缓解或完全代谢缓解（CR或CMR）率为61.5%（8/13），其中7/8仍在持续。此外，46.2%（6/13）的缓解者在V+N治疗下根据RECIST v1.1达到比先前抗PD-(L)1治疗更深的缓解；V+N的中位DoR为28.8个月（95%CI 7.4–38.0），而初始抗PD-1/PD-L1治疗为12.0个月（95%CI 8.0–24.0）。V+N总体耐受性良好。结论：在接受过大量预处理的、抗PD-1/PD-L1复发/难治性的晚期/转移性nsq NSCLC、UC或HCC患者中，V+N实现了深而持久的客观缓解。所观察到的缓解者的DoR、缓解深度和CR+CMR率均超过其初始抗PD-1/PD-L1治疗的报告结果。这些发现表明，visugromab阻断GDF-15可以克服耐药性并增强抗PD-1/PD-L1反应的幅度和持久性，并值得在随机试验中进一步探索。