肿瘤免疫微环境的机制建模揭示增强抗体-药物偶联物疗效的策略

抗体-药物偶联物（ADC）和双特异性抗体代表了肿瘤学中快速发展的前沿领域，然而异常的肿瘤微环境（TME）阻碍了它们的递送并降低了疗效。新兴的免疫调节ADC（IM-ADC）需要将药物转运与免疫动力学相结合的机制数学模型。在这里，我们提出了一个针对HE-S2 ADC递送的机制框架，这是一种携带双功能免疫调节剂D18的抗程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抗体。我们的模型整合了癌症-免疫细胞相互作用、TME特性，如功能失调的血管、升高的间质液压力、组织水力传导性和血管通透性，以及在生长的肿瘤和邻近宿主组织中的时空分布、对流-扩散转运、ADC结合和内化动力学，以及控制抗原呈递和效应CD8+T细胞产生的肿瘤引流淋巴结生物学。参数同时使用小鼠MC38和B16肿瘤生长数据以及D18、抗PD-L1和ADC治疗后的效应CD8+T细胞数据进行校准。我们的机制时空模型捕获了HE-S2 ADC相对于其单个组分的优越抗肿瘤疗效，并为未测量的变量（如药物/免疫细胞分布的时空动力学）提供了机制预测。它解释了通过快速清除导致的瘤内D18暴露减少，而抗体/ADC通过渗漏的肿瘤脉管系统实现更高的肿瘤滞留。该模型提示了一个增强循环，其中改善的ADC暴露增强了CD8+T细胞浸润，驱动肿瘤缩小，从而降低流体压力并改善药物递送。参数分析结果支持在ADC给药前增加功能性血管密度的TME正常化策略；然而，这种方法应通过维持血管孔半径>~40 nm来保持足够的血管通透性，确保孔足够大以实现ADC外渗和有效的瘤内递送。所提出的机制模型成功捕获了TME特性如何调节IM-ADC的递送和疗效，同时提示TME正常化作为改善治疗结果的潜在策略。