Fostrox联合乐伐替尼作为晚期肝细胞癌二线治疗的Ib/IIa期研究

目的：免疫治疗显著改善了晚期肝细胞癌（HCC）的预后。然而，大多数患者最终会进展，且二线（2L）治疗选择仍然有限。Fostroxacitabine bralpamide（fostrox），一种肝脏靶向前药，与乐伐替尼联合给药，旨在增强抗肿瘤活性，同时避免残余肝功能的进一步恶化。患者与方法：这项多中心、单臂Ib/IIa期研究评估了fostrox（口服，21天周期中给药5天）联合乐伐替尼（标准剂量）在局部晚期不可切除或转移性HCC且在一线/二线治疗中进展的患者中的安全性、药代动力学（PK）/药效学（PD）和疗效（NCT03781934）。采用3+3剂量递增设计以确定推荐的II期剂量（RP2D）。结果：共纳入21例患者，中位随访时间为10.5个月。未观察到剂量限制性毒性，fostrox的RP2D确定为30 mg。所有患者均报告了不良事件（AE），其中81%为≥3级，可能与fostrox相关的占52.5%，与乐伐替尼相关的占66.7%。Fostrox相关的AE主要为短暂的中性粒细胞减少和血小板减少。其他主要归因于乐伐替尼的AE为I/II级，与单药治疗使用一致。Fostrox的剂量减少和停药率分别为29%和5%，乐伐替尼的相应比率分别为52%和14%。没有治疗相关肝功能恶化的迹象。总缓解率为24%，疾病控制率为81%，中位疾病进展时间为10.9个月，中位无进展生存期为6.7个月，中位总生存期为13.7个月。Fostrox PK分析证实剂量比例性，肝活检显示肿瘤选择性DNA损伤。结论：Fostrox联合乐伐替尼在免疫治疗后显示出有希望的初步疗效和耐受性，支持进一步作为晚期HCC二线治疗的探索。转化相关性：尽管有最新的进展，但对于一线免疫治疗进展后的晚期肝细胞癌（HCC）患者，仍没有既定的标准治疗方案。治疗引起的肝功能失代偿显著导致了该人群的发病率和死亡率，迫切需要既能实现有意义的抗肿瘤活性又避免残余肝功能进一步恶化的治疗策略。本临床研究调查了fostrox（一种肝脏靶向核苷类似物）联合乐伐替尼在二线（2L）晚期HCC中的安全性、耐受性和初步疗效。主要发现表明，fostrox联合乐伐替尼在该难治性患者群体中是安全且耐受性良好的，并观察到有希望的抗肿瘤活性。这些结果支持fostrox作为2L HCC潜在新治疗方案的进一步研究。