安全导入期和剂量选择
评估巴德加鲁胺联合阿比特龙的安全性和耐受性，并确定 II 期推荐剂量（RP2D）。
6 名患者接受巴德加鲁胺 420 mg 和阿比特龙 ≤1,000 mg 每日一次，28 天周期；监测 DLT 和 TEAE，评估药代动力学。
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巴德加鲁胺（ARV-110）联合阿比特龙治疗转移性前列腺癌的 Ib 期临床试验
Phase Ib Trial of Bavdegalutamide (ARV-110) in Combination with Abiraterone for Metastatic Prostate Cancer
实验完整度
中该研究为临床试验，包含安全性和药代动力学评估及疗效分析，但缺少独立的功能验证和机制验证，实验完善度中等。
主要模型
转移性前列腺癌患者
重点核对
患者人群：mCRPC 或 mHSPC 患者，接受稳定剂量阿比特龙和皮质类固醇治疗且 PSA 进展； 药物剂量：巴德加鲁胺 420 mg 每日一次，阿比特龙 ≤1,000 mg 每日一次，28 天周期； 主要终点：安全性（DLT、TEAE）和 RP2D； 次要终点：药代动力学、PSA 反应率、PSA 控制率、rPFS。
摘要
目的：雄激素受体（AR）通路抑制剂耐药使得需要开发新的方案以改善转移性前列腺癌（mPC）患者的预后。这项 Ib 期临床试验评估了口服蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）AR 降解剂巴德加鲁胺联合阿比特龙在阿比特龙治疗中出现前列腺特异性抗原（PSA）进展的 mPC 患者中的安全性和耐受性及药代动力学。
患者与方法：患者接受巴德加鲁胺 420 mg、阿比特龙 ≤1,000 mg 和皮质类固醇每日一次。评估包括安全性[剂量限制性毒性（DLT）；治疗中出现的不良事件（TEAE）]、药代动力学、PSA 控制率、PSA 下降≥50%（PSA50）和影像学无进展生存期（rPFS）。
结果：共治疗 45 名患者；其中 7 名存在 AR 配体结合域（LBD）突变。暴露中位持续时间为 35.7 周；数据截止时 13 名患者仍在继续接受巴德加鲁胺治疗。未观察到 DLT。巴德加鲁胺对阿比特龙的药代动力学无临床显著影响。巴德加鲁胺 420 mg 每日一次被选为推荐 II 期剂量。TEAE 大多为 1/2 级（82.2%），3 级占 17.8%。因 TEAE 导致剂量调整或停药的患者比例分别为 48.9% 和 13.3%。最常见的巴德加鲁胺相关 TEAE 是疲劳（48.9%）和恶心（46.7%）。PSA 控制率为 48.9% [95% 置信区间（CI），33.7–64.2]。PSA50 应答率为 24.4%（95% CI，12.9–39.5），包括 7 名 AR LBD 突变患者中的 5 名。PSA 进展的中位时间为 2.8 个月（95% CI，1.5–6.5）。中位 rPFS 为 16.3 个月（95% CI，8.2–不可计算）。
结论：巴德加鲁胺联合阿比特龙在 mPC 中表现出可控的安全性，无重大药物相互作用，并显示出临床活性。
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 在阿比特龙治疗中出现 PSA 进展的转移性前列腺癌患者中，加入巴德加鲁胺（AR PROTAC 降解剂）是否能克服阿比特龙耐药，恢复 AR 通路阻断的疗效，并具有可控的安全性和可接受的药代动力学特征？
- 核心机制
- 双靶向 AR 通路抑制：巴德加鲁胺通过泛素-蛋白酶体系统降解 AR（包括 LBD 突变体），阿比特龙抑制雄激素合成，两者联合可能克服耐药。
- 主要证据
- 45 例患者中，未观察到 DLT，无临床显著性药物相互作用；PSA 控制率 48.9%（95% CI, 33.7-64.2），PSA50 24.4%（95% CI, 12.9-39.5），中位 rPFS 16.3 个月；尤其在 AR LBD 突变患者中 PSA50 达 71.4%（5/7）。
- 研究意义
- 支持进一步开发 PROTAC AR 降解剂与 ARPI 联合用于前列腺癌治疗。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
扩展阶段安全性和药代动力学评估
在更多患者中进一步评估联合用药的安全性、耐受性和药代动力学，确认无重大药物相互作用。
共 45 例患者接受治疗，收集安全性数据，在安全导入期患者中测定阿比特龙和巴德加鲁胺的药代动力学参数。
初步抗肿瘤活性评估
评估联合治疗的初步抗肿瘤活性，包括 PSA 反应、PSA 控制率和 rPFS。
通过 PSA 下降≥30%、≥50%、PSA 控制率（12周无进展）、影像学评估（采用 RECIST 1.1/PCWG3）和 rPFS 进行评估。
事后亚组分析
按疾病状态（mCRPC vs mHSPC）、AR LBD 突变状态和既往化疗史等因素评估疗效差异。
分类亚组（mCRPC 起始阿比特龙的组1和 mHSPC 起始后 PSA 进展的组2），总结 PSA 反应、治疗时间和 rPFS。
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
产品清单
| 实验环节 | 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|---|
| 患者筛选与监测 | FoundationOne Liquid CDx | Foundation Medicine, Inc. | -- |
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 患者入组标准 | 患者必须为 mCRPC 或 mHSPC，正在接受稳定剂量阿比特龙和皮质类固醇治疗，PSA 进展，无影像学进展，ECOG PS 0-1；排除既往使用其他 ARPI（ENZ, APA, DARO）或实验性 AR 靶向治疗等。 阅读提示：Patients and Methods - Patients 部分 |
| 给药方案 | 口服巴德加鲁胺 420 mg 每日一次，阿比特龙 ≤1,000 mg 每日一次（维持入组前剂量），联合皮质类固醇，28 天周期；巴德加鲁胺随餐服用，阿比特龙空腹服用。 阅读提示：Patients and Methods - Interventions 部分 |
| 安全性评估 | DLT 评估期（前4周），TEAE 分级（CTCAE v5.0），RP2D 确认。 阅读提示：Patients and Methods - Assessments - Safety assessments 部分 |
| 药代动力学评估 | 安全导入期患者在第 -1 天、C1D21、C2D1 等时间点采血，测定阿比特龙和巴德加鲁胺的血浆浓度。 阅读提示：Patients and Methods - Assessments - Pharmacokinetic assessments 部分 |
| 疗效评估 | PSA 响应定义为 PSA30 和 PSA50，PSA 控制率定义为无 PSA 进展 12 周；影像学评估每 8 周一次（前 6 个月），rPFS 根据 RECIST 1.1/PCWG3。 阅读提示：Patients and Methods - Assessments - Efficacy assessments 部分 |
| 生物标志物分析 | 基于 ctDNA 的 AR LBD 突变检测。 阅读提示：Patients and Methods - Biomarker analyses 部分 |
| 统计分析 | 无正式假设检验，样本量约 40 例；二元端点采用 Clopper-Pearson 精确法 95% CI；时间-事件采用 Kaplan-Meier 法；药代动力学比较采用混合线性模型。 阅读提示：Patients and Methods - Statistical analyses 部分 |