一线奥希替尼治疗后进展的表皮生长因子受体突变阳性非小细胞肺癌的基因组分析：II期ORCHARD研究

目的：奥希替尼是表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的标准方案。了解患者接受奥希替尼治疗进展后的肿瘤分子特征，可能有助于确定最佳的二线治疗。患者与方法：ORCHARD（NCT03944772）是一项II期生物标志物指导的研究，纳入一线奥希替尼治疗后进展的EGFRm NSCLC患者，根据其进展后肿瘤的分子特征接受治疗。研究包括三组，根据肿瘤活检组织的下一代测序（NGS）确定的肿瘤分子特征将患者分配至各组。我们报告了一项预设的探索性分析的结果，该分析使用基线的肿瘤组织和血浆样本，评估组织NGS和血浆NGS鉴定的一线奥希替尼耐药机制，并评估组织与血浆NGS数据的一致性。结果：本研究提供了一个综合数据集，探索了组织（n = 400）和血浆（n = 191）基因组学，能够描述一线奥希替尼治疗后的组织基因组学图谱。TP53和MDM2/4变异互斥，发生在86%的肿瘤中。结合组织和血浆基因组学，在87%的样本中检测到耐药变异，其中46%存在多种耐药变异。PI3K通路、SOX2和MYC的变异在组织学转化肿瘤中频繁检出。此外，在L858R与19号外显子缺失的肿瘤中观察到共发生的EGFR突变的差异性模式。结论：这项综合分析强调了一线奥希替尼治疗可能存在异质性耐药，为联合具有广谱活性的治疗方案以改善患者结局提供了理论依据。见相关评论：Gupta等，第3718页。转化相关性：基于III期FLAURA试验观察到的显著无进展生存期和总生存期获益，奥希替尼是EGFRm晚期NSCLC患者一线治疗的标准方案。尽管观察到奥希替尼的疗效，大多数患者最终会出现疾病进展。全面了解一线奥希替尼治疗进展后患者的肿瘤分子特征，对于开发有效的后续治疗至关重要。通过系统的组织基因组学特征分析，我们在绝大多数患者中鉴定出耐药变异，这些变异常常是异质性的。这为EGFRm NSCLC二线治疗中靶向治疗与广谱治疗方案的发展策略提供了信息。