NRSN2缺乏对记忆的影响：海马中NMDA受体亚基表达降低和LTP受损相关的兴奋性突触可塑性改变

我们早期的人类研究将NRSN2（Neurensin-2），一种神经元特异性的囊泡蛋白，确定为导致20p13微缺失综合征的候选基因，然而NRSN2缺乏在神经系统中的功能后果仍知之甚少。为了探讨Nrsn2在神经发育和认知功能中的作用，我们利用了先前产生的纯合Nrsn2基因敲除小鼠（Nrsn2-/-），并进行了一系列行为学、形态学和电生理学分析。在行为学上，Nrsn2-/-小鼠在4周和8周龄时通过步态分析显示出轻度运动损伤，并且在8周龄时表现出空间学习和记忆（Morris水迷宫）以及恐惧记忆（被动回避测试）的显著缺陷。形态学分析提示海马CA1锥体神经元或小脑浦肯野细胞在无发育畸形的情况下，树突复杂度或树突棘密度无明显改变。电生理记录和免疫印迹分析可能反映了区域特异性的突触改变。在海马中，NMDA受体亚基GluN1和GluN2A的表达水平在4周龄时降低。一致地，CA1锥体神经元在检测条件下显示sEPSC频率降低而幅度不变。此外，观察到海马兴奋性/抑制性传递的失衡，表现为sEPSC频率的改变而sIPSC频率无变化。在小脑浦肯野细胞中，含GluA1的AMPA受体被选择性下调，伴随着sEPSC频率和幅度的降低以及sIPSC频率的选择性降低，表明该区域的兴奋性和抑制性突触功能障碍。总的来说，这些发现表明Nrsn2缺乏伴随着兴奋性突触传递的改变和8周龄时长期增强（LTP）的降低，尽管通过高尔基染色评估的树突结构保持完好。这些突触和可塑性缺陷与在Nrsn2⁻/⁻小鼠中观察到的认知和运动损伤同时发生。本研究提供了Nrsn2缺乏的描述性表型特征，并为NRSN2的神经生物学作用及其对神经发育、学习和记忆的贡献提供了初步见解。