4R-西松烷内酯对LPS诱导的小鼠海马炎症的神经保护作用

背景：慢性脑炎症与多种神经退行性疾病和疾病的发病机制有关。例如，促炎细胞因子的过度表达与海马依赖性记忆障碍有关。脂多糖（LPS）注射是一种广泛使用的探索炎症病理生物学的模型。如果炎症不受控制，给小鼠注射LPS会导致全身炎症、神经元损伤和记忆不良。α7烟碱受体（α7）的激活通过迷走神经传出信号在大脑中发挥抗炎作用。4R-西松烷内酯（4R）是一种天然化合物，可穿过血脑屏障，诱导神经元存活，并已被证明可调节烟碱受体的活性。本研究旨在确定4R是否能减轻LPS诱导的神经炎症的有害影响，以及α7受体是否在这些有益效应中起作用。方法：在C57BL/6J野生型（WT）和α7敲除（α7KO）小鼠海马切片中进行离体群体峰电位记录，在4R和烟酸受体抑制剂存在下。对于体内研究，WT和α7KO小鼠注射LPS 2小时，然后注射4R或载体22小时。对两种基因型进行了IL-1β、TNF-α、STAT3、CREB、Akt1和长期新物体识别测试（NORT）的分析。此外，还进行了RNA测序和RT-qPCR分析，以检测与神经炎症相关的12个mRNA及其受4R的影响。结果：4R在WT和α7KO小鼠中，在NMDA诱导的神经毒性后均赋予神经保护作用。此外，在LPS暴露后，两个品系小鼠的海马TNF-α和IL-1β水平均因4R治疗而降低。4R恢复了LPS诱导的NORT认知衰退。在WT小鼠海马中，4R治疗显著增加了STAT3、CREB和Akt1的磷酸化。在α7KO小鼠中，只有pAkt水平在皮层中显著升高。4R显著上调了LPS暴露后ORM2、GDNF和C3的mRNA水平。已知这些蛋白质在调节小胶质细胞活化、神经元存活和记忆中发挥作用。结论：我们的结果表明，4R降低促炎细胞因子水平；改善记忆功能；激活STAT3、Akt1和CREB磷酸化；并上调ORM2、GDNF和C3的mRNA水平。这些效应独立于α7烟碱性受体。