GastroAlert：一种利用游离DNA进行胃癌早期检测的多模态表观遗传血液检测方法

背景：胃癌仍然是全球癌症相关死亡率的主要原因之一，由于当前诊断方法的局限性，常常在晚期才被诊断。虽然基于游离DNA（cfDNA）的表观遗传分析已成为癌症早期检测的一个有前景的途径，但对胃癌中cfDNA表观遗传景观的全面研究仍然很少。为填补这一空白，我们旨在开发和验证一种多模态表观遗传血液检测方法，用于胃癌的无创检测。 方法：我们开发了GastroAlert，一种多模态表观遗传血液检测方法，它将cfDNA甲基化、核小体足迹和片段化特征整合到一个单一的诊断方法中，用于胃癌检测。利用一个定制设计的捕获探针面板来靶向胃癌相关的差异甲基化CpG位点和功能相关基因。然后在一个由136名参与者组成的发现数据集上进行了靶向酶促甲基化测序，包括53名胃癌患者、55名良性胃病个体和28名健康对照。随后，在一个由149名参与者组成的独立外部数据集中严格验证了GastroAlert的诊断性能，该数据集包括79例胃癌病例和70例非癌症对照。 结果：在发现数据集的交叉验证中，GastroAlert实现了0.950 [95%置信区间(CI) 0.874–0.995]的受试者工作特征曲线下面积(AUC)，而常规蛋白质生物标志物的观察AUC范围为0.507至0.687。值得注意的是，锁定的GastroAlert模型在独立验证数据集中表现出稳健且可重复的性能，在区分胃癌患者与非癌症对照方面AUC为0.965 (95% CI 0.940–0.989)。对于临床关键的早期胃癌病例子集，该模型在发现数据集中AUC为0.921 (95% CI 0.862–0.980)，在验证数据集中为0.948 (95% CI 0.910–0.985)，仍然保持了较高的诊断效能。在验证数据集中的全部79例胃癌病例中，该模型在特异性为0.900时，总体敏感性达到0.898 (95% CI 0.813–0.948)。 结论：研究结果表明，cfDNA的多模态表观遗传分析为胃癌早期检测提供了一种稳健、无创的策略，具有改善患者预后的潜在临床效用。