膝骨关节炎的多模态外周血免疫表型分析和单细胞表观遗传学分析揭示Treg细胞和非经典单核细胞群的扩增及表观遗传失调

目的：骨关节炎（OA）涉及全身性炎症，但其外周血免疫表型及其潜在的表观遗传景观仍缺乏明确描述。我们表征了膝OA和影像学进展者（RP）中的细胞和染色质可及性图谱。方法：我们使用质谱流式细胞术（CyTOF）对21例膝OA患者和11例健康对照（HC）的外周血进行了多模态免疫表型分析。为验证发现，我们开发了基于DNA甲基化的推算模型，并将其应用于两个独立验证队列（n=723）。最后，对患者子集进行了单细胞ATAC测序（scATAC-seq）以探究染色质可及性图谱。结果：CyTOF发现，与HC相比，OA患者中CD8+中央记忆T细胞、CD4+调节性T细胞（Tregs）和非经典单核细胞显著扩增（均P≤0.05）。这些扩增在大规模验证队列中得到有力证实（均P<0.0001）。相反，RP表现出循环CD4+和CD8+中央记忆库的验证性减少。scATAC-seq揭示了广泛的表观遗传重塑，尤其是在单核细胞和Treg中。矛盾的是，无监督聚类表明，表观遗传定义的促炎性簇在OA血液中耗竭。通路分析显示，这些耗竭的簇具有活化、迁移表型，而OA患者中扩增的循环细胞则表现出静止、非迁移的表观遗传特征。结论：膝OA的特征是特定的Treg和单核细胞亚群的验证性全身扩增。单细胞表观遗传分析提示，由年龄、OA、合并症或从循环向周边迁移驱动的表观遗传上不同的亚群。