影响肌动蛋白-线粒体-谷氨酸通路的癫痫相关双基因变异促进癫痫易感性

癫痫影响全球约5000万人，然而尽管已鉴定出超过1000个单基因癫痫基因，仍有超过一半的推定遗传原因个体缺乏分子诊断。这一诊断缺口不太可能仅通过改进变异检测来弥补，提示影响同一生物学通路的变异可能联合致病。通过研究癫痫相关的肌动蛋白调节基因，我们鉴定了一个保守的肌动蛋白/线粒体/谷氨酸（AMG）通路。我们证实，减少肌动蛋白聚合促进了DRP1介导的线粒体分裂，增加了ROS水平，并增强了谷氨酸能传递，导致癫痫发作。当AMG通路受影响时，胶质固有免疫通路（最近被认为是癫痫的贡献因素）被激活。使用线粒体分裂抑制剂（Mdivi-1）减少线粒体分裂，或使用N-乙酰-L-半胱氨酸酰胺（NACA）抑制ROS，可显著缓解癫痫发作。重要的是，AMG通路基因的双基因杂合功能丧失变异共同导致癫痫发作，且病因不明的癫痫个体与对照组相比，此类变异负担增加。在果蝇中模拟患者特异的双基因组合证实，许多组合可促进癫痫易感性。总之，这些发现确立了AMG通路作为识别癫痫双基因病因的机制框架，并突出了潜在的治疗靶点。