神经发育障碍中PV神经元可塑性的促认知恢复

海马体在协同活动的锥体神经元（PNs）群体中形成对经历的记忆。海马齿状回–CA3/CA2回路中快速放电的表达小白蛋白的抑制性神经元（PV INs）通过苔藓纤维依赖的前馈抑制精确控制PN活动。PV INs协调其内在兴奋性、突触连接、生理和可塑性特性的经验依赖性变化——此处称为经验依赖性PV IN可塑性——以调节PN活动。在神经回路对经验高度敏感的早期生活中，PV IN损伤被认为导致网络过度兴奋、癫痫发作和认知障碍，这些是神经发育障碍（NDDs）的标志。在这里，我们设计了一种输入特异性的翻译组筛选，以识别成年海马CA3/CA2亚区中经验依赖性PV IN可塑性基因（XPGs）的调节因子。我们证明，上调的候选XPGs中有相当一部分在自闭症谱系障碍、癫痫、双相情感障碍和精神分裂症中表现出单倍剂量不足，这表明在NDDs中经验依赖性PV IN可塑性受损。在概念验证实验中，在NDD风险小鼠模型中成年期靶向上调CA3/CA2 PV INs中的候选XPG——同源盒基因Meis2，足以恢复经验依赖性PV IN可塑性。此外，神经元集群和尖波涟漪特性以及认知得到改善，癫痫发作被抑制。因此，经验依赖性PV IN可塑性是NDD风险基因的汇聚机制，可以在成年期重新建立以逆转发育缺陷中的回路、网络兴奋性和认知。