空间多组学图谱揭示缺氧驱动的促纤维化SPP1+巨噬细胞在肝细胞癌免疫逃逸和TACE耐药中的机制

背景：为了通过全面表征治疗后的肿瘤微环境（TME），阐明肝细胞癌（HCC）经动脉化疗栓塞（TACE）后治疗耐药（难治性）的细胞和分子机制。方法：我们采用了一种整合的空间多组学策略，结合批量RNA测序和单细胞RNA测序、亚细胞分辨率空间转录组学以及对TACE治疗和未治疗HCC患者组织的空间蛋白质组学。公共数据集用于预后和预测性验证，关键发现通过多重免疫荧光和体外实验得到证实。结果：TACE诱导了深度缺氧的TME，驱动了以高SPP1表达为特征的促纤维化肿瘤相关巨噬细胞（TAM）群体的选择性富集（SPP1+ TAMs）。空间作图表明，这些SPP1+ TAMs定位于缺氧的肿瘤核心，通过产生纤连蛋白（FN1）重塑细胞外基质，建立纤维化生态位，并限制T细胞活化，从而协调免疫排斥的微环境。这种巨噬细胞亚型的丰度是TACE耐药的有力预测因子。结论：TACE诱导的缺氧促进巨噬细胞驱动的纤维化程序，这是HCC免疫逃逸和治疗失败的关键决定因素。靶向这种SPP1+ TAM介导的纤维化生态位可能是一种克服TACE耐药并改善临床结果的潜在治疗策略。