芬氟拉明及σ-1依赖性药理和遗传调控在小鼠点燃模型中的作用

目的：σ-1是一种伴侣蛋白，作为关键的稳态调节因子，与神经元兴奋性和癫痫控制有关。正向变构调节剂提供了一种使用依赖性的方式来增强σ-1活性，与直接激动剂相比可能具有更好的耐受性。本研究探讨了σ-1在致痫、癫痫扩散和终止中的作用，并评估了σ-1靶向是否能在杏仁核点燃模型中改变疾病进展。方法：使用小鼠杏仁核点燃范式，我们评估了亚慢性给予σ-1正向变构调节剂E1R和抗癫痫药物芬氟拉明对癫痫阈值、严重程度、持续时间和点燃进展的影响。评估了耐受性、行为结果和潜在的疾病修饰作用。其他实验探讨了σ-1拮抗剂(NE-100)和σ-1基因缺陷对E1R疗效和癫痫发展的影响。结果：E1R延迟了点燃的形成，提高了初始和点燃动物的癫痫阈值，并减少了癫痫持续时间，且无耐受或明显不良事件的证据。亚慢性暴露于E1R可减缓或阻止向全身性癫痫发作的进展，但停药后作用未持续。σ-1缺陷延长了癫痫持续时间，支持其在内源性癫痫终止中的作用。高剂量NE-100部分拮抗E1R的作用，而基因缺陷未拮抗，可能是由于代偿机制。芬氟拉明在该模型中不影响点燃进展。意义：σ-1的正向变构调节可减弱致痫和癫痫严重程度，并似乎有助于内源性癫痫终止机制。尽管E1R影响重复刺激引起的癫痫产生，但停药后无持续性疾病修饰作用。这些发现支持σ-1正向变构调节剂在该模型中作为癫痫管理的潜在候选药物。停药后无持续效果反对在当前条件下的疾病修饰，并需在慢性癫痫模型中进一步研究，以评估长期治疗、疾病修饰或预防潜力。