预测癫痫治疗中丙戊酸盐反应的多模态机器学习原型：一项转化研究

目的：癫痫影响约1%的全球人口，通常需要终身抗癫痫药物治疗。丙戊酸（VPA）是常用的一线抗癫痫药物，但只有约一半的患者能实现持续的癫痫无发作。治疗选择在很大程度仍凭经验。我们旨在开发并独立验证一个多模态预测模型，以评估对VPA的反应并支持更具个体化的治疗策略。方法：这项横断面治疗反应建模研究使用了国际Epi25队列（比利时、芬兰、德国）的一个子集。纳入标准为接受VPA单药治疗且有可用遗传或临床数据的癫痫患者。发现队列（1965-2021年，58%女性）分为训练集（n=196）和测试集（n=133）。独立验证在加拿大队列（2021-2022年，n=156，40%女性）中进行。主要结局是二分类的VPA反应。应答者定义为归因于VPA达到≥12个月无发作；无应答者定义为>50%的癫痫复发或由于无效、不良反应或不明原因停止VPA。预测算法整合了VPA药代动力学和药效学基因的常见及罕见变异特征、体外神经元VPA反应测量以及临床特征。模型性能通过准确度、预测值（阴性预测值[NPV]/阳性预测值[PPV]）和曲线下面积（AUC）评估。结果：在独立验证队列中，多模态分类器实现了63%的平衡准确度（95%置信区间[CI]=52%-73%）、70%的NPV（95%CI=51%-85%）、60%的PPV（95%CI=46%-72%）和0.73的AUC（95%CI=0.63-0.83）。仅使用单一或双数据模态的模型始终表现出较低的预测性能。意义：这项概念验证研究表明，整合遗传、细胞和临床数据能够以具有临床意义的准确度预测VPA治疗反应。尽管尚未准备应用于临床，但这种方法支持基于生物标志物的抗癫痫药物选择的可行性，并有望最终缩短达到有效癫痫控制的时间。