长春西汀附加治疗可减少GABAA受体功能缺失变异患者的癫痫发作频率并改善共病状况

目的：半合成化合物长春西汀作为针对由γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体基因功能缺失（LoF）变异引起的发育性和癫痫性脑病的潜在精准医学药物而受到关注。作为GABAA受体的正性变构调节剂，病例报告提示长春西汀可减少癫痫样活动和癫痫发作频率，同时改善GABAA受体相关癫痫患者的认知功能。在此，我们通过一项回顾性观察性研究扩展这些观察，评估另外七名患者对长春西汀的反应。方法：2018年至2025年间，患者在丹麦癫痫中心或国外开始长春西汀治疗。临床数据从医疗记录、癫痫日记和神经心理学评估中收集。使用电生理学研究调查长春西汀的调节功效。结果：九名携带八种GABAA受体LoF变异的患者接受了附加长春西汀治疗。电生理分析证实长春西汀在测试的变异体中对剂量依赖性正性调节。六名中位年龄15.5岁（范围=6-29）的患者继续治疗中位24个月（范围=12-90），而三名因不良事件（AE）或缺乏疗效而停药。患者的功能水平从正常到中度智力障碍、精神共病和行为障碍不等。四名患者因癫痫发作未控制而开始使用长春西汀。一名患者癫痫发作消失，两名患者发作减少50%–55%。脑电图显示四名患者的棘慢波指数改善。六名患者的非发作因素有所改善，照护者报告一名患者的攻击性降低、词汇量增加。长春西汀耐受性良好，仅报告轻微可逆的AE。意义：附加长春西汀作为GABAA受体LoF变异患者的靶向治疗显示出前景，可减少癫痫发作频率并积极影响非发作因素，且仅报告轻微AE。长春西汀可能是GABAA受体相关癫痫患者安全有效的治疗药物，应在未来的N-of-1试验中进一步研究。