健康志愿者单次和多次给药剂量递增
评估AHB-137在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学特征
1a期采用随机、双盲、安慰剂对照设计，在52名健康志愿者中分别给予单次递增剂量（75-450 mg）或多次递增剂量（150或300 mg，6次皮下给药）的AHB-137或安慰剂。
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AHB-137在健康志愿者和慢性乙型肝炎患者中的安全性、药代动力学和抗病毒活性：一项1a/1b期研究
Safety, pharmacokinetics and antiviral activity of AHB‑137 in healthy volunteers and chronic hepatitis B patients: a phase 1a/1b study
实验完整度
高包含1a期健康志愿者剂量递增、1b期CHB患者多次给药剂量探索及扩展队列，涵盖安全性、PK和抗病毒活性评估，且包含剂量依赖性和HBsAg消失等功能验证。
主要模型
健康志愿者 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者
重点核对
CHB患者基线HBsAg 100-1000 IU/mL（剂量递增队列）和1000-3000 IU/mL（剂量扩展队列）
摘要
背景/目的：AHB-137是一种新型反义寡核苷酸，靶向HBV mRNA的保守3'末端区域。这项1a/1b期研究评估了AHB-137在中国健康志愿者（HVs）和慢性乙型肝炎（CHB）患者中的安全性、药代动力学（PK）和抗病毒活性。方法：在1a期，52名健康志愿者接受单次递增剂量（75-450 mg）或多次递增剂量（MAD；150或300 mg）的AHB-137或安慰剂。在1b期，20名HBeAg阴性、核苷（酸）类似物（NA）抑制的CHB患者（基线HBsAg 100-1000 IU/mL）接受MAD AHB-137（150或300 mg）或安慰剂（8:2），2名基线HBsAg 1000-3000 IU/mL的患者接受开放标签的AHB-137 300 mg。MAD包括4周内6次皮下注射，包括第4天和第11天的负荷剂量，并进行安全性、PK和病毒学随访评估。结果：未发生严重不良事件、死亡或停药。大多数治疗相关不良事件为1-2级，包括注射部位反应、发热和无症状实验室异常。转氨酶升高为自限性；300 mg CHB队列中1例3级ALT升高与快速HBsAg消失同时发生。PK显示快速吸收（Tmax 3-5小时）、剂量成比例性，终末半衰期为128-195小时，无明显蓄积。在CHB患者中，4周的AHB-137诱导剂量依赖性HBsAg降低（150 mg vs. 300 mg组平均最大降幅分别为-1.1 vs. -2.1 log10 IU/mL），300 mg队列中50.0%的患者实现≥2 log10 IU/mL的降低。在随访期间，少数患者观察到初步的HBsAg消失。结论：AHB-137表现出良好的安全性、可预测的PK和剂量依赖性的HBsAg降低，包括HBsAg消失，支持其进一步开发用于CHB的功能性治愈。注册号：ClinicalTrials.gov. 编号：NCT06115993. Chinadrugtrials.org.cn. 编号：CTR20232098.
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 评估AHB-137在中国健康志愿者和NA抑制的HBeAg阴性CHB患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗病毒活性。
- 核心机制
- AHB-137作为一种反义寡核苷酸，靶向HBV mRNA的保守3'末端区域，通过降解HBV转录本降低HBsAg水平。
- 主要证据
- 在CHB患者中，4周治疗后观察到剂量依赖性的HBsAg降低（150 mg和300 mg组最大降幅分别为-1.1和-2.1 log10 IU/mL），2例患者实现HBsAg消失。
- 研究意义
- 支持AHB-137作为CHB功能性治愈疗法的进一步开发。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
CHB患者多次给药剂量探索和扩展
评估AHB-137在NA抑制的HBeAg阴性CHB患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗病毒活性
1b期采用随机、双盲、安慰剂对照的剂量递增阶段和开放标签的剂量扩展阶段，共纳入22例CHB患者，接受150或300 mg AHB-137或安慰剂治疗。
安全性和耐受性评估
评估AHB-137的不良事件和实验室异常情况
评估治疗期间出现的不良事件（TEAEs），包括注射部位反应、发热、实验室异常（如CRP升高、淋巴细胞计数下降、ALT升高），并记录严重不良事件和停药情况。
药代动力学评估
评估AHB-137的血浆和尿液药代动力学特征
采集血浆和尿液样本，分析Cmax、AUC、t1/2、清除率、蓄积比和尿排泄等PK参数。
抗病毒活性评估
评估AHB-137对CHB患者HBsAg和HBV DNA的影响
检测血清HBsAg水平变化和HBV DNA抑制情况。
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
产品清单
| 实验环节 | 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|---|
| HBsAg定量检测 | Elecsys HBsAg II定量检测试剂盒 | Roche Diagnostics | -- |
| HBsAg定量检测平台 | cobas e601分析仪 | Roche Diagnostics | -- |
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| CHB患者给药剂量 | AHB-137给药剂量为150 mg或300 mg，皮下注射 阅读提示：Materials and methods - Study procedures and interventions |
| CHB患者基线HBsAg | 剂量递增队列基线HBsAg 100-1000 IU/mL；剂量扩展队列1000-3000 IU/mL 阅读提示：Materials and methods - Study procedures and interventions |
| 给药方案 | 6次皮下注射，第1、4、8、11、15、22天（1a期MAD）或第1、4、8、11、15、18天（1b期剂量递增） 阅读提示：Materials and methods - Study procedures and interventions |
| HBsAg检测 | 使用Elecsys HBsAg II Quant II assay（Roche Diagnostics）在cobas e601平台上检测，LLOQ 0.05 IU/mL 阅读提示：Materials and methods - Endpoints and assessments |
| ALT升高病例 | 1例300 mg队列患者出现3级ALT升高（峰值12.1×ULN），与HBsAg消失相关 阅读提示：Results - Safety and tolerability |