Becn1F121A突变激活自噬重编程神经炎症并促进脊髓损伤后的神经功能恢复

自噬对于维持细胞稳态至关重要，尤其是在神经创伤等应激条件下。在脊髓损伤（SCI）的实验模型中，自噬失调与继发性损伤级联反应密切相关。我们之前的工作表明，遗传性抑制自噬会加剧损伤后的炎症，而药理增强自噬则可缓解炎症。新出现的证据还表明，SCI可诱发大脑的神经病理学变化，导致认知功能障碍；然而，其潜在的分子机制在很大程度上仍不清楚。本研究利用Becn1F121A/F121A敲入（BMut）小鼠，探讨基因增强的自噬如何影响挫伤性SCI后的转录组图谱、神经细胞反应、组织病理学和功能恢复。对损伤后3天BMut小鼠脊髓（SPC）组织的转录组分析显示，自噬通量增强，炎症反应减少，小胶质细胞功能和免疫活性改变。损伤后十周，BMut小鼠在SPC、体感皮层和海马中表现出不同的转录组图谱。进一步分析显示，Becn1F121A/F121A突变增强了自噬，并改变了这三个区域对SCI的炎症反应。行为评估显示BMut小鼠功能恢复改善，伴随更好的白质保留和更小的病变体积。免疫荧光染色分析表明，Becn1F121A/F121A突变减少了小胶质细胞活化，并增强了海马齿状回的神经发生。我们的研究表明，基因增强的自噬改变了SCI后的转录组反应，特别是炎症反应，减少了脊髓和大脑的神经病理学，并改善了功能。这是首次将自噬增强与SCI后神经炎症调节联系起来，突出了其治疗潜力。