丙酮酸脱氢酶激酶4是肥厚型心肌病心肌细胞从肥厚到心力衰竭代谢紊乱的基础

背景：肥厚型心肌病（HCM）以心室肥厚和纤维化为特征，常进展为心力衰竭。尽管代谢失调与HCM病理生理有关，但PDK4（丙酮酸脱氢酶激酶4）——心脏葡萄糖和脂肪酸氧化的关键调节因子——在HCM相关心力衰竭中的作用仍不清楚。方法：对HCM患者（n=12）进行单核RNA测序分析基因表达，分为正常、减低和心力衰竭组。我们在额外的接受室间隔切除术或心脏移植的患者队列中验证了我们的发现。将心脏特异性Pdk4基因敲除小鼠与Mybpc3基因敲除小鼠杂交，并在Mybpc3基因敲除小鼠中测试PDK4抑制。通过体内和体外的代谢通量和Seahorse分析评估心脏代谢。结果：单核RNA测序鉴定出不同的心肌细胞亚群，其中心肌细胞亚群4（PDK4+心肌细胞）与心脏功能受损显著相关，并在HCM心力衰竭患者的心脏组织中高表达。升高的PDK4抑制丙酮酸转化为乙酰辅酶A，损害三羧酸循环通量并减少葡萄糖氧化，这通过代谢追踪得到证实。PDK4的基因消融和药理学抑制均减轻了Mybpc3基因敲除小鼠的心力衰竭症状。结论：我们的发现强调代谢紊乱，特别是PDK4驱动的葡萄糖氧化抑制，在HCM进展为心力衰竭中至关重要。PDK4代表了预防或治疗HCM患者心力衰竭的有前景的治疗靶点。