剂量探索
确定sotorasib联合panitumumab和FOLFIRI的安全剂量，并评估剂量限制性毒性。
在剂量探索队列中，患者接受sotorasib 960 mg口服每日一次，panitumumab 6 mg/kg静脉注射每2周一次，以及标准剂量FOLFIRI静脉注射每2周一次，评估28天内DLT。
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sotorasib联合panitumumab和FOLFIRI用于既往治疗的KRAS G12C突变转移性结直肠癌的安全性和疗效：CodeBreaK 101 Ib期研究
Safety and efficacy of sotorasib plus panitumumab and FOLFIRI for previously treated KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer in the CodeBreaK 101 phase Ib study
实验完整度
中该研究为Ib期临床试验，包含剂量探索和剂量扩展，评估了安全性、药代动力学和疗效，但缺乏随机对照和独立验证机制。
主要模型
KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者 剂量探索队列（n=6） 剂量扩展队列（n=40）
重点核对
患者纳入标准：KRAS G12C突变mCRC，既往≥1线全身治疗 给药方案：sotorasib 960 mg口服每日一次，panitumumab 6 mg/kg静脉注射每2周一次，FOLFIRI标准剂量静脉注射每2周一次 主要终点：安全性（TRAE发生率），次要终点：ORR、DCR、DOR、OS、PFS和药代动力学 剂量探索队列评估DLT（28天），剂量扩展队列评估安全性和疗效 中位随访时间：PFS 19.6个月，OS 32.7个月
摘要
背景 在III期CodeBreaK 300试验（NCT05198934）中，sotorasib（一种KRASG12C抑制剂）联合panitumumab改善了化疗难治性KRAS G12C突变转移性结直肠癌（mCRC）患者的临床结局。CodeBreaK 101（NCT04185883）是一项Ib期试验，在既往治疗的KRAS G12C突变mCRC患者中，将伊立替康、亚叶酸和5-氟尿嘧啶（FOLFIRI）加入sotorasib和panitumumab治疗。患者与方法 接受过≥1线全身治疗的KRAS G12C突变mCRC患者被纳入CodeBreaK 101子方案H的剂量探索和剂量扩展队列。在剂量探索队列中，患者接受sotorasib（960 mg口服每日一次）联合panitumumab（6 mg/kg静脉注射，每2周一次）和标准剂量FOLFIRI（静脉注射，每2周一次）。初始剂量水平被宣布为推荐的II期剂量，并用于剂量扩展队列。主要终点为安全性，次要终点为疗效和药代动力学。结果 共有46例患者被纳入剂量探索（n=6）和剂量扩展（n=40）队列[女性n=21（46%），中位年龄54.0岁（范围36-76）]。患者既往接受过中位2线治疗（范围1-6），约各三分之一将研究方案作为二线、三线或四线及以上治疗。在剂量探索队列中，初始剂量水平未观察到剂量限制性毒性。在剂量探索和剂量扩展队列的46例患者中，23例（50%）发生≥3级治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的TRAE为痤疮样皮炎（65.2%）、皮肤干燥（60.9%）和中性粒细胞计数降低/中性粒细胞减少症（56.5%）。确认的客观缓解率为56.5%[95%置信区间（CI）41.1-71.1]，中位无进展生存期为8.3个月（95% CI 7.0-11.0），中位总生存期为17.9个月（95% CI 13.0-23.3）。结论 sotorasib联合panitumumab和FOLFIRI在既往治疗的KRAS G12C突变mCRC患者中显示出可控的安全性和有前景的抗肿瘤活性。
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 在既往治疗的KRAS G12C突变mCRC患者中，sotorasib联合panitumumab和FOLFIRI的安全性和疗效如何？
- 核心机制
- sotorasib抑制KRAS G12C，panitumumab阻断EGFR，联合FOLFIRI可能通过协同作用防止耐药亚克隆的分子生长，从而改善疗效。
- 主要证据
- 基于46例患者的Ib期试验，客观缓解率56.5%，中位PFS 8.3个月，中位OS 17.9个月，安全性可控。
- 研究意义
- 该组合方案在既往治疗的KRAS G12C突变mCRC中显示出可控的安全性和有前景的抗肿瘤活性，支持进一步在更大规模随机研究中验证，如正在进行的III期CodeBreaK 301试验。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
剂量扩展
在更大样本中评估sotorasib联合panitumumab和FOLFIRI的安全性和疗效。
剂量扩展队列纳入额外40例患者，接受与剂量探索相同的方案，主要评估安全性，次要评估疗效和药代动力学。
安全性评估
评估治疗相关不良事件的发生率和严重程度。
记录所有不良事件，并分级，评估TRAE与治疗的关系，汇总剂量调整和中断情况。
药代动力学评估
评估sotorasib与panitumumab及FOLFIRI联合时的药代动力学特征。
采集血样，检测sotorasib、伊立替康及其活性代谢物SN-38的血药浓度。
疗效评估
评估联合方案的抗肿瘤活性，包括客观缓解率、无进展生存期和总生存期。
通过影像学评估肿瘤反应，计算ORR、DCR、DOR、PFS和OS。
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
产品清单
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 患者选择 | KRAS G12C突变状态（局部检测），既往治疗线数，ECOG PS≤2，可测量病灶（RECIST v1.1），既往未因毒性导致5-FU或伊立替康减量或延迟 阅读提示：Patients部分 |
| 给药方案 | sotorasib 960 mg口服每日一次；panitumumab 6 mg/kg静脉注射每2周一次；FOLFIRI标准剂量：伊立替康180 mg/m2，亚叶酸400 mg/m2或左亚叶酸200 mg/m2，5-FU 400 mg/m2推注，随后2400 mg/m2持续输注46-48小时，每2周一次 阅读提示：Study design部分 |
| 剂量限制性毒性评估 | DLT评估期28天，初始剂量水平（sotorasib 960 mg + panitumumab 6 mg/kg + FOLFIRI）至少6例患者中无DLT 阅读提示：Study design和Safety部分 |
| 安全性评估 | 使用CTCAE v5.0分级；评估TRAE发生率、严重程度、剂量调整和中断 阅读提示：Study endpoints和Safety部分 |
| 疗效评估 | 影像学评估肿瘤反应（RECIST v1.1），确认ORR、DCR、DOR、PFS和OS 阅读提示：Efficacy部分和Figure legends |
| 药代动力学评估 | 检测sotorasib在第1天和第8天的Cmax和AUC；检测伊立替康和SN-38在第1天和第15天的Cmax 阅读提示：Pharmacokinetics部分 |