多尺度建模揭示炎症性乳腺癌肿瘤栓子中巨噬细胞浸润和TNF-α信号网络作为治疗靶点

目的 炎症性乳腺癌（IBC）的特征是发现于皮肤淋巴管中的弥漫性细胞团，称为肿瘤栓子。由于IBC是最具侵袭性的乳腺癌类型，因此需要新的治疗方法。我们假设肿瘤栓子与肿瘤免疫微环境（TiME）之间的相互作用促进生存信号，导致疾病的侵袭性。 方法 从患者来源的细胞系在淋巴样平台中培养生成离体肿瘤栓子，并进行转录组和蛋白质组分析。对具有肿瘤栓子的IBC患者样本进行空间免疫表型分析。生成转基因CX3cr1GFP小鼠模型，通过手术植入的窗口腔室可视化TiME中的巨噬细胞和肿瘤栓子，实现活体成像和靶向。 结果 与2D单层培养相比，肿瘤栓子培养的基因和蛋白质分析揭示了TNFR信号网络、CXCL8和免疫细胞趋化基因的上调。患者样本中肿瘤栓子的空间免疫表型分析显示CD163+肿瘤相关巨噬细胞高表达。此外，CX3cr1GFP小鼠的活体成像证实巨噬细胞向肿瘤细胞簇移动。最后，使用SMAC模拟物Birinapant靶向巨噬细胞相关的TNF-α信号，在体内抑制了肿瘤栓子表型。 结论 这项研究，据我们所知首次，确定了IBC肿瘤栓子中的TNF-α信号和巨噬细胞浸润。靶向TNF-α信号以诱导细胞死亡并减少巨噬细胞影响的治疗策略有望改善IBC预后。