肺神经内分泌肿瘤及超类癌的深度分子分型

背景：肺神经内分泌肿瘤（NETs，也称为类癌）的发病率在全球范围内迅速上升，但其病因未知，除手术外的治疗选择有限。目前的WHO分类基于核分裂计数和有无坏死，将肺NETs分为1级典型和2级非典型肿瘤。然而，这种二分法分类并未考虑最近描述的分子实体，也不足以用于临床管理。方法：在此，我们对超过300例肺NETs进行了整合性多组学分析，包括全基因组测序、转录组分析和DNA甲基化芯片，随后进行原型分析，以识别和表征分子组。我们进一步使用空间RNA测序和蛋白质组学，以及全切片图像的深度学习分析来研究分子组。结果：多组学数据的整合提供了四个显著不同分子组存在的确凿证据，这些分子组在患者特征、基因组和转录组谱、微环境及形态学方面存在差异。其中，我们识别出一个新的分子组，富含高度侵袭性的超类癌，其表现出与肿瘤-巨噬细胞串扰相关的免疫丰富微环境。我们在超类癌中发现了未分化细胞群体，并展示了超类癌与最近发现的非典型小细胞肺癌肿瘤之间的转录组相似性，进一步证明了它们与高级别肺神经内分泌癌的分子联系。多区域基因组分析识别出不同的进化轨迹，表明分子组在肿瘤发生早期由基因组事件决定，并且组间转换虽然罕见，但对于超类癌是可能的。深度学习模型仅基于形态学就能准确识别这些分子组，优于当前的组织学标准。结合一组免疫组织化学标志物的验证，我们证明这些分子组可以基于形态学特征准确识别，促进其未来在临床环境中的实施。我们提出的形态-分子分类强调了潜在的组特异性治疗机会，包括DLL3、EGFR、FGFR和TERT抑制剂靶点的表达差异。结论：总之，我们的发现统一了先前提出的分子分类，并通过揭示具有预后和治疗管理潜在影响的新型肿瘤表型，完善了肺癌图谱。