解码神经元脆弱性：亨廷顿病中D1R和D2R中型多棘神经元的多维分析

理解驱动不同神经退行性疾病中选择性神经元脆弱性的分子机制仍是一个关键且未解的问题。在此，我们探讨了亨廷顿病（HD）的案例，在该疾病中，纹状体，特别是多巴胺受体1（D1R）和多巴胺受体2（D2R）中型多棘神经元（MSNs）对HTT CAG重复扩增突变表现出差异易感性，其中D2R神经元受影响更早且更显著。为了揭示D2R和D1R MSNs之间的差异，我们采用了一种多维方法，整合了基因组、转录组、模式分布和体细胞不稳定性分析。具体来说，我们使用了携带18个（HttQ20："对照"）或约190个（HttQ175："HD"）连续CAG重复的Htt CAG敲入小鼠模型，分别在Drd1和Drd2启动子控制下表达tdTomato和EGFP。首先，对解离的纹状体神经元进行荧光激活细胞分选（FACS）后的全面基因组和转录组分析显示，在症状前期阶段，D1R阳性神经元中氧化磷酸化和翻译通路显著上调，具有独特的基因表达谱。这些转录变化并未伴随主要拷贝数变异，如平行基因组分析所示。其次，组织学分析显示，在HD小鼠中，D1R阳性神经元的比例高于D2R阳性神经元，尤其是在腹内侧新纹状体，而D2R阳性神经元表现出突变亨廷顿蛋白聚集体核内积聚增加。总之，我们的整合性研究表明，HD中MSNs的差异脆弱性可能源于D1R神经元的早期转录代偿反应与D2R神经元的特定易感性的结合。