MS4A6A/Ms4a6d缺陷破坏阿尔茨海默病模型中的神经保护性小胶质细胞功能并促进炎症

背景：阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型。遗传多态性与AD发病风险的改变相关，提示了生物学过程和潜在的干预靶点。与小胶质细胞在AD发展中的重要作用一致，几个在小胶质细胞上表达的基因的遗传突变已被确定为AD的风险因素。新出现的证据表明，小胶质细胞特异性基因MS4A6A的表达被认为与AD相关，因为AD患者表现出MS4A6A的上调，其水平与临床神经病理学的严重程度相关。然而，将MS4A6A与AD联系起来的机制尚未通过实验研究。方法：我们进行了包含734,121名受试者的meta全基因组关联分析，以检查MS4A6A多态性与AD风险之间的关联。此外，我们分析了我们自己队列中MS4A6A与AD相关脑脊液生物标志物之间的相关性。此外，我们首次生成了Ms4a6d缺陷的APP/PS1模型，并使用高分辨率显微镜、生物化学和行为分析系统地检查了病理变化。结果：我们确定了MS4A6A的几个新的突变，其AD风险发生改变，并发现其中一些突变与脑脊液中β-淀粉样蛋白的量存在特定相关性。MS4A6A的保护性变异体与基因表达升高相关。Ms4a6d缺陷导致脑内淀粉样蛋白清除减少。AD患者尸检脑组织的免疫染色显示MS4A6A在小胶质细胞中选择性表达。在缺乏Ms4a6d的APP/PS1小鼠中，小胶质细胞对淀粉样蛋白的包裹和吞噬作用显著减弱，导致斑块负荷增加、结构致密性降低、突触损伤更严重。重要的是，Ms4a6d缺陷通过去抑制NF-κB信号传导显著加剧了小胶质细胞和星形胶质细胞的炎症反应。在人小胶质细胞系中过表达MS4A6A促进了与斑块相关反应相关的基因表达，并减少了炎症特征。结论：我们的发现表明，Ms4a6d缺陷抑制神经保护并加重神经炎症。充足的Ms4a6d可能有助于增强小胶质细胞中淀粉样蛋白相关反应并抑制炎症，使其优于先前报道的小胶质细胞调节候选分子。因此，AD中MS4A6A水平的升高可能是代偿性的，增强MS4A6A可能是一种有效的治疗方法。