新型PD-1/CTLA-4双特异性抗体Volrustomig的首个人体研究：安全性、药代动力学、药效学和初步疗效

目的：Volrustomig是一种IgG1单价双特异性抗体，经工程设计优先靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阳性T细胞上的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4），同时提供充分且持久的PD-1抑制。这项I期、首次人体研究（NCT03530397）旨在评估volrustomig的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性、药效学和抗肿瘤活性。本文报告剂量探索和未接受过免疫治疗的扩展队列的结果。患者和方法：年龄≥18岁、经组织学或细胞学确诊为晚期癌症、有可测量病灶、体能状态为0或1、器官和骨髓功能正常的患者，每3周静脉接受volrustomig 2.25至2500 mg，直至确认疾病进展、开始替代抗癌治疗、出现不可接受的毒性或撤回同意。剂量探索阶段的主要目的是评估安全性和耐受性，描述剂量限制性毒性，并确定最大耐受剂量。次要目标包括评估初步抗肿瘤活性和volrustomig的药代动力学。结果：86名患者在剂量探索和未接受过免疫治疗的扩展队列中接受了volrustomig治疗；78名（90.7%）患者未接受过免疫治疗。常见的治疗相关不良事件（TRAE）为瘙痒（30.2%）、甲状腺功能减退（26.7%）、甲状腺功能亢进（24.4%）和皮疹（24.4%）。33.7%的患者因TRAE停止治疗，1例死亡。在≥500 mg剂量下，volrustomig显示强劲的外周和肿瘤内T细胞活化和增殖，水平高于已批准的PD-1/CTLA-4方案。17名（19.8%）患者达到客观缓解，包括2名（2.3%）完全缓解；中位缓解持续时间为17.5个月。结论：这些结果支持volrustomig作为单药和联合方案进一步开发，III期试验正在进行中。