JAK2V617F骨髓增殖性肿瘤中中性粒细胞清除缺陷通过免疫检查点CD24驱动骨髓纤维化

骨髓增殖性肿瘤（MPNs）是造血干细胞驱动的恶性肿瘤，以过度髓系造血和高风险骨髓纤维化为特征，后者在治疗上仍具挑战。衰老中性粒细胞每天归巢至骨髓（BM）由巨噬细胞清除，避免其积聚增加慢性炎症或肿瘤发生风险。携带最常见的致癌性MPN驱动突变（JAK2V617F）的中性粒细胞免于凋亡，可能延长其寿命并增强其促炎活性。另一方面，中性粒细胞与巨核细胞的异常相互作用（“伸入运动”）已与多种造血疾病（包括MPN和灰血小板综合征）中的骨髓纤维化相关；然而，其潜在病理生理学仍不清楚。我们研究了MPN中的中性粒细胞稳态和细胞相互作用。我们发现衰老中性粒细胞逃避稳态清除并在JAK2V617F MPN中积聚，但在由第二常见突变（影响Calreticulin (CALR)基因）引起的MPN中则不然。这可通过GM-CSF-JAK2-STAT5依赖性上调中性粒细胞中的“别吃我”信号CD24来解释。机制上，JAK2V617F CD24高表达中性粒细胞逃避胞葬作用，侵入巨核细胞并增加活性TGF-β。总之，JAK2V617F中性粒细胞与巨核细胞的相互作用在人性化生物反应器中促进血小板生成，并在小鼠模型中促进骨髓纤维化。值得注意的是，慢性抗体阻断或CD24基因缺失可恢复衰老中性粒细胞的清除，减少伸入运动和活性TGF-β。因此，CD24阻断改善MPN小鼠的血小板增多并预防骨髓纤维化。综上所述，这些发现揭示中性粒细胞清除缺陷是炎症性中性粒细胞与巨核细胞致病性微环境相互作用的原因，与MPN中的骨髓纤维化相关。我们的研究提出CD24作为MPN中候选的固有免疫检查点。