质子泵抑制剂对嗜酸性食管炎重塑和纤维化的影响

背景：嗜酸性食管炎（EoE）是一种进行性纤维狭窄性疾病。尽管质子泵抑制剂（PPIs）因其抗炎作用而成为EoE的一线治疗，但其对重塑/纤维化的影响——部分可能由转化生长因子β（TGF-β）驱动——仍不确定。目的：为阐明重塑/纤维化效应，本研究评估PPIs是否影响PPI应答性EoE的食管转录组，并拮抗人原代食管成纤维细胞（HEFs）中TGF-β诱导的纤维化反应。方法：对PPI治疗前后EoE患者配对食管活检标本进行RNA测序（RNA-seq）。对PPI的组织学应答定义为应答者（<15个嗜酸性粒细胞/高倍镜视野，n=10）或无应答者（≥15个嗜酸性粒细胞/高倍镜视野，n=9）。通过qPCR、RNA-seq、Western blotting、免疫荧光、细胞迁移实验和活性氧（ROS）测量，分析PPIs（埃索美拉唑、奥美拉唑）在体外减弱TGF-β介导的HEFs重塑/纤维化的能力。结果：在PPI应答者中，我们鉴定了746个PPI治疗前后的差异表达基因（≥2倍变化，P < .05），特别是富集于重塑/纤维化的基因。在HEFs中，TGF-β通过SMAD2/3磷酸化增加胶原I和α平滑肌肌动蛋白的表达；然而，PPIs减弱了这些反应。RNA-seq显示，PPIs逆转了约30%的TGF-β诱导的与纤维化反应重叠的变化；在患者活检和HEFs之间，78个基因被一致调节。功能实验进一步证实，PPIs减少了TGF-β诱导的胶原沉积、成纤维细胞运动和ROS产生。结论：PPIs调节EoE患者的重塑/纤维化相关基因表达，并抑制HEFs中TGF-β诱导的促纤维化反应，支持其抗纤维化潜力，可能有助于限制EoE的纤维狭窄进展。