POLR3A单等位基因变异导致早发性周围神经病

目的：编码RNA聚合酶III复合物（Pol III）的基因双等位基因变异会导致主要影响中枢神经系统的神经系统疾病谱。单等位基因变异仅在POLR3B亚基中有报道，与神经发育障碍、癫痫和周围神经病相关。我们描述一种由POLR3A单等位基因变异引起的新型Pol III相关疾病，主要表现为周围神经病。方法：我们对受累家系进行了临床和遗传学调查。在计算机上对突变蛋白进行了生物物理表征。在细胞模型中进行了免疫印迹、相互作用组学和转录组学表征。结果：我们在8个无关家系中鉴定出11名患者，携带POLR3A杂合错义变异，这些变异为新发或常染色体显性遗传。患者表现为早发性、进行性感觉运动性周围多发性神经病，神经传导速度减慢介于中间型和脱髓鞘型范围，偶尔伴有神经或非神经特征。双等位Pol III相关疾病的特征性白质异常在脑磁共振成像（MRI）评估中未见。神经病相关变异聚集在Pol III活性关键区域。我们在患者来源细胞中观察到单个Pol III靶标的失调和tRNA库的全局下调。这种Pol III功能障碍并非由于POLR3A表达、亚细胞定位或亚基相互作用受损所致。解释：我们的发现将Pol III相关疾病谱扩展到已知的双等位基因表型之外，并确立POLR3A为新的周围神经病相关基因。这项工作强调了Pol III功能障碍在疾病中的核心作用，并加强了tRNA代谢与周围神经变性之间的联系。