IL-1β-STING信号轴驱动小鼠模型中的视神经脊髓炎发病机制

目的：视神经脊髓炎（NMO）是一种中枢神经系统的严重自身免疫性疾病，以水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）介导的星形胶质细胞损伤为特征。IL-1β介导的炎症信号在NMO中放大星形胶质细胞损伤和传播中枢神经系统炎症中起关键作用。然而，将IL-1β信号与下游通路（如STING激活）联系起来的星形胶质细胞内源机制仍知之甚少。为解决这一知识空白，本研究旨在阐明星形胶质细胞内源机制，特别是IL-1β-IL-1R-STING信号轴，其对NMO发病机制的贡献，并评估靶向IL-1β的反义寡核苷酸（ASO）的治疗潜力。方法：利用包含体外原代星形胶质细胞、离体器官型小脑切片和体内NMO小鼠模型的多层次实验系统，我们系统研究了星形胶质细胞IL-1β-IL-1R-STING信号轴在NMO发病机制中的关键作用。利用多种干预措施——包括IL-1β中和抗体、星形胶质细胞特异性IL-1β敲除、IL-1R抑制剂Anakinra、STING基因消融和IL-1β ASO——结合行为学、组织病理学和分子分析，我们全面描绘了该信号通路对NMO病理的影响。这些数据支持转化靶向治疗策略。结果：IL-1β通过IL-1受体（IL-1R）信号传导诱导星形胶质细胞中STING依赖性促炎细胞因子的产生。这种炎症级联反应可被IL-1R拮抗剂anakinra或STING基因消融所抑制。治疗性给予先导IL-1β靶向ASO可降低IL-1β表达，保留AQP4水平和髓鞘完整性，并改善功能结局。解释：IL-1β-IL-1R-STING信号轴是NMO发病机制的核心贡献者，并支持IL-1β ASO疗法作为一种有前景的潜在疾病修饰方法。