系统性硬化症中的抗线粒体抗体靶向肠道神经元并与胃肠动力障碍相关

背景：大多数系统性硬化症（SSc）患者会经历胃肠道（GI）动力障碍。肠神经系统（ENS）调节GI动力，其功能障碍导致动力障碍。一部分SSc患者携带针对M2线粒体抗原的自身抗体（AM2A）。在此，我们研究M2是否由特定的ENS细胞表达，以及AM2A是否与SSc患者的GI动力障碍相关。方法：通过ELISA筛选了154名特征明确的SSc患者的血清中的AM2A。比较了AM2A阳性和阴性患者的临床特征和GI转运数据。用这些血清培养HepG2细胞，并与AM2A共染色。结果：147名患者中有19名（12.9%）为AM2A阳性。AM2A阳性与食管（β −14.4，95%CI −26.2，−2.6）和胃（β −7.9，95%CI −14.1，−1.6）的转运减慢显著相关。免疫染色显示，在人类ENS神经元中，特别是在中胚层衍生的肠道神经元（MENS）中，泛线粒体抗原TOM-20和M2富集。当成年小鼠纵肌含有肌间神经丛（LM-MP）组织和HepG2细胞在SSc血清存在下培养时，SSc血清中的自身抗体穿透了活的成年鼠MENs和HepG2细胞。在穿透活细胞后，AM2A定位于线粒体，免疫沉淀显示其与M2抗原结合。Seahorse实验表明，用SSc-AM2A穿透HepG2细胞改变了细胞呼吸，表明穿透的AM2A具有致病性。结论：SSc患者中的AM2A与较慢的GI转运相关。SSc自身抗体在体外穿透活细胞，而SSc-AM2A穿透活细胞靶向线粒体M2抗原并导致功能缺陷。由于肠道神经元的一个子集（MENs）富含线粒体，并且在体外同样被SSc-AM2A穿透，SSc患者中存在GI动力障碍且携带AM2A提示SSc-AM2A可能在体内穿透MENs，驱动ENS和GI功能障碍。需要进一步研究来测试AM2A如何在体内改变ENS功能以导致SSc中的GI动力障碍。