不同的脑区介导GIPR激动或拮抗对食物摄入的调节

胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）双激动剂的开发是治疗2型糖尿病和肥胖症的一个里程碑事件。然而，由于尚未完全理解的原因，在临床前和临床研究中，在GLP-1R激动作用中加入GIPR激动剂或GIPR拮抗剂均会导致额外的体重减轻1。在这里，我们展示了不同的脑区介导GIPR激动剂的食欲抑制作用以及GIPR拮抗剂所带来的协同减重效应。我们在小鼠的后区（AP）或下丘脑中敲除Gipr（分别为GiprAP-KO和Giprhypo-KO），并比较GIPR激动剂和拮抗剂单独使用或与GLP-1R激动剂利拉鲁肽联合使用时的体重和食物摄入反应。GiprAP-KO小鼠对饮食诱导的肥胖表现出部分保护作用，对酰基GIP的食欲抑制作用的反应性降低，并且酰基GIP预防肽YY引发的厌恶反应的能力降低。利拉鲁肽的减重效果在GiprAP-KO和对照小鼠中相当，并且GIPR拮抗剂肽的共同给药在两组中引起相似的额外体重减轻。相比之下，Giprhypo-KO小鼠表现出酰基GIP的正常食欲抑制作用，但与对照小鼠相比，利拉鲁肽的体重减轻效果增强。Giprhypo-KO也消除了GIPR拮抗剂与利拉鲁肽联合使用时的协同效应——这种效应并非由孤束核前胰高血糖素原神经元介导。GIPR拮抗和Giprhypo-KO也使小鼠对卡格列肽诱导的体重减轻敏感化。总的来说，我们的结果表明，AP负责GIPR激动作用的食欲抑制效应，但下丘脑中的GIP受体是GIPR拮抗作用增强GLP-1R和胰淀素受体激动剂减重效果的基础。