阿霉素的宿主导向新机制见解揭示其对耐药HSV-1的疗效，并警示溶瘤病毒疗法的风险

背景：1型单纯疱疹病毒（HSV-1）感染全球约四十亿人，耐药株的出现降低了现有抗病毒药物的有效性。靶向HSV-1所利用的宿主通路是开发抗耐药病毒药物的有吸引力的策略。方法：我们利用体外细胞培养系统、离体猪角膜模型和体内小鼠眼部感染模型，评估了FDA批准的抗癌药物阿霉素对HSV-1的抗病毒潜力。系统评估了病毒复制、宿主信号通路以及与核苷类似物的联合相互作用。结果：阿霉素在亚细胞毒性浓度下通过抑制宿主PI3K-AKT-mTOR信号轴（病毒进入和有效复制所必需的途径）有效抑制HSV-1复制。抗病毒活性对实验室适应株和临床阿昔洛韦耐药HSV-1分离株均有效。PI3K-AKT信号的药理学调节、通路激活动力学以及阿霉素耐药细胞中的研究证实了宿主导向机制。阿霉素与核苷类似物抗病毒药物表现出强协同作用，能够在保持疗效的同时减少剂量。虽然抑制PI3K-AKT信号限制了野生型和溶瘤HSV-1的有效复制，但这些效应是背景依赖的，并与依赖强大病毒复制的治疗环境相关。结论：本研究确定了PI3K-AKT通路抑制是阿霉素抗HSV-1活性的新型宿主导向抗病毒机制，证明了其与核苷类似物的协同潜力，并为对溶瘤HSV疗法引起的担忧提供了机制见解。总的来说，这些发现强调了局部、宿主靶向策略在管理耐药HSV-1感染方面的潜力。