超过180,000例心房颤动病例的全基因组关联荟萃分析与多基因风险预测

Meta-analysis of genome-wide associations and polygenic risk prediction for atrial fibrillation in more than 180,000 cases

作者信息Carolina Roselli, Ida Surakka, Morten S Olesen, Gardar Sveinbjornsson, Nicholas A Marston, Seung Hoan Choi, Hilma Holm, Mark Chaffin, Daniel Gudbjartsson, Matthew C Hill, Hildur Aegisdottir, Christine M Albert, Alvaro Alonso, Christopher D Anderson, Dan E Arking, David O Arnar, John Barnard, Emelia J Benjamin, Eugene Braunwald, Ben Brumpton, Archie Campbell, Nathalie Chami, Daniel I Chasman, Kelly Cho, Eue-Keun Choi, Ingrid E Christophersen, Mina K Chung, David Conen, Harry J Crijns, Michael J Cutler, Tomasz Czuba, Scott M Damrauer, Martin Dichgans, Marcus Dörr, Elton Dudink, ThuyVy Duong, Christian Erikstrup, Tõnu Esko, Diane Fatkin, Jessica D Faul, Manuel Ferreira, Daniel F Freitag, Santhi K Ganesh, J Michael Gaziano, Bastiaan Geelhoed, Jonas Ghouse, Christian Gieger, Franco Giulianini, Sarah E Graham, Vilmundur Gudnason, Xiuqing Guo, Christopher Haggerty, Caroline Hayward, Susan R Heckbert, Kristian Hveem, Kaoru Ito, Renee Johnson, J Wouter Jukema, Sean J Jurgens, Stefan Kääb, John P Kane, Shinwan Kany, Sharon L R Kardia, Maryam Kavousi, Shaan K

PMID40050429

期刊Nat Genet

发布时间2025-03

DOI10.1038/s41588-024-02072-3

来源查看原文

实验完整度

高

包含大规模GWAS荟萃分析、功能基因优先化（多种方法）、ATAC-seq及组蛋白修饰实验、PRS预测模型验证，涉及多层级证据。

主要模型

iPS细胞来源的心房心肌细胞（atrial iPS-CMs）人类队列样本（HUNT和UK Biobank） Million Veteran Program (MVP) 验证队列

重点核对

GWAS荟萃分析包含181,446例AF病例和1,468,899例对照 ATAC-seq和H3K4me3分析在心房iPS-CMs中进行 PRS评估在HUNT（2,474例事件AF）和UK Biobank（10,416例事件AF）中进行

摘要

心房颤动（AF）是最常见的心律失常，并且是心力衰竭和中风的主要原因。这项大规模的全基因组关联研究荟萃分析提高了检测单核苷酸变异关联的能力，并发现了超过350个AF相关遗传位点。我们在139个位点确定了与肌肉收缩性、心肌发育和细胞间通讯相关的候选基因。此外，我们使用转座酶可及染色质测序和干细胞来源的心房心肌细胞中的组蛋白H3赖氨酸4三甲基化来检测染色质可及性。我们观察到心房心肌细胞中哨兵变体和优先基因的染色质可及性显著增加。最后，基于我们更新的效应估计的多基因风险评分（PRS）与CHARGE-AF临床风险评分和先前报道的AF PRS相比，改善了AF风险预测。已知风险位点的倍增将有助于更好地理解AF背后的通路。

GWAS荟萃分析

识别AF相关的遗传变异和位点

对来自40多个队列的68个GWAS汇总级结果进行荟萃分析，包含181,446例AF病例和1,468,899例对照，分析约2980万个变异。

基因优先化（GenePrio）

在GWAS位点中优先化候选基因

应用五种证据（MAGMA、PoPS、eQTL、snRNA-seq、编码变异）对基因进行排名，选择具有至少两条证据且排名第一的基因。

染色质可及性和组蛋白修饰实验

验证AF相关位点在心房心肌细胞中的功能相关性

在iPS细胞来源的心房心肌细胞中进行ATAC-seq和H3K4me3 CUT&RUN实验，观察AF风险位点的染色质可及性变化。

多基因风险评分构建与验证

评估PRS对AF的预测能力

使用PRS-CS方法构建PRSAF，并在HUNT和UK Biobank数据中评估其预测性能。

全现象组关联分析（PheWAS）

评估PRSAF与其他疾病和性状的关联

在UK Biobank中对57种疾病和26种定量性状进行PRSAF关联分析。

实验环节	名称	品牌	货号
染色质可及性分析	Illumina NextSeq 500	Illumina	--
Qiagen PCR MinElute试剂盒	Qiagen	28004
SPRISelect磁珠	Beckman Coulter	--
组蛋白修饰分析	三甲基组蛋白H3（Lys4）（C42D8）兔单克隆抗体	Cell Signaling Technology	9751

实验环节

名称

品牌

货号

染色质可及性分析

Illumina NextSeq 500

Illumina

Qiagen PCR MinElute试剂盒

Qiagen

28004

SPRISelect磁珠

Beckman Coulter

组蛋白修饰分析

三甲基组蛋白H3（Lys4）（C42D8）兔单克隆抗体

Cell Signaling Technology

9751

环节	核对要点
GWAS荟萃分析	样本量、队列组成、显著性阈值、荟萃分析方法阅读提示：Methods: Meta-analysis; Supplementary Tables 1-2
基因优先化	证据类别定义、选择标准（至少两条证据）阅读提示：Methods: Gene ranking at GWAS loci with GenePrio annotation
染色质可及性和组蛋白修饰实验	细胞类型、ATAC-seq方案、H3K4me3抗体货号、ENCODE数据集阅读提示：Methods: Chromatin accessibility and epigenetic modifications
PRS构建与验证	训练集和验证集样本、PRS计算方法、模型比较阅读提示：Methods: Polygenic risk scores
PheWAS	样本、性状定义、统计模型、显著性阈值阅读提示：Methods: PRS phenome-wide association in UK Biobank

环节

核对要点

GWAS荟萃分析

样本量、队列组成、显著性阈值、荟萃分析方法

阅读提示：Methods: Meta-analysis; Supplementary Tables 1-2

基因优先化

证据类别定义、选择标准（至少两条证据）

阅读提示：Methods: Gene ranking at GWAS loci with GenePrio annotation

染色质可及性和组蛋白修饰实验

细胞类型、ATAC-seq方案、H3K4me3抗体货号、ENCODE数据集

阅读提示：Methods: Chromatin accessibility and epigenetic modifications

PRS构建与验证

训练集和验证集样本、PRS计算方法、模型比较

阅读提示：Methods: Polygenic risk scores

PheWAS

样本、性状定义、统计模型、显著性阈值

阅读提示：Methods: PRS phenome-wide association in UK Biobank

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