绝经后激素替代治疗的长期全身结局按绝经年龄分层：一项真实世界队列研究

研究问题：在绝经诊断后1年内开始的绝经后激素替代治疗（HRT）是否根据绝经年龄产生不同的长期健康影响？总结答案：长期绝经后HRT与年龄依赖性临床结局相关，心血管和骨骼关联在各年龄组中基本一致，但代谢和肿瘤学关联根据绝经年龄变化更大。已知信息：'时机假说'表明，在接近绝经时开始的HRT可能比较晚开始具有更有利的心血管代谢关联，但关于不同绝经年龄层的证据仍然有限。研究设计、规模、持续时间：这项回顾性新使用者队列研究利用了TriNetX研究网络的去标识化数据，该网络可访问全球约1.11亿患者的电子病历。为了建立相对健康的基线队列，我们纳入了年龄在30-90岁之间、没有主要全身性疾病病史且被记录诊断为绝经的女性。为了确保有足够的时间发展出硬性临床终点，我们要求索引事件（首次绝经诊断）发生在数据提取（2025年12月31日）前至少10年，从而保证至少十年的随访期。为了减少现使用者设计固有的永存时间偏倚和幸存者偏倚，我们采用了新使用者、时间-事件队列设计。在索引日期或之前有2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）、骨质疏松症、压缩性骨折、静脉血栓栓塞（VTE）、乳腺癌或结直肠癌病史的女性被排除。参与者/材料、设置、方法：在绝经诊断后1年内开始使用含有雌激素和/或孕激素的绝经后HRT的女性，与不使用HRT的女性按1:1进行倾向评分匹配，匹配使用基线人口统计学、临床和实验室协变量。主要匹配在绝经年龄≤60岁的女性中产生了83 670对匹配对，在绝经年龄>60岁的女性中产生了12 175对匹配对。使用Cox比例风险回归进行时间-事件分析，按四个临床定义的绝经年龄层：卵巢早衰（POI，<40岁）、早绝经（40-45岁）、正常绝经（46-60岁）和晚绝经（>60岁）。计算了新发T2DM、CVD、压缩性骨折、乳腺癌、结直肠癌和VTE的风险比（HR）。交互作用P值以正常绝经组（46-60岁）作为交互作用检验的参考。在总体≤60岁和>60岁队列中，使用仅基于年龄、种族和基线BMI（不包括实验室参数）的替代1:1匹配策略进行敏感性分析。主要结果和机会的作用：在绝经年龄≤60岁的总体匹配队列中，绝经后HRT与所有评估的全身终点的较低风险相关。与不使用HRT者相比，绝经后HRT与较低T2DM风险（事件：3517 vs 4580；粗略发生率：4.20% vs 5.47%；HR：0.595，95% CI：0.575-0.615）和CVD风险（事件：3960 vs 4413；粗略发生率：4.74% vs 5.29%；HR：0.699，95% CI：0.688-0.709）相关。骨骼健康得到保持，表现为压缩性骨折风险较低（事件：426 vs 441；粗略发生率：0.51% vs 0.53%；HR：0.780，95% CI：0.719-0.846）。此外，绝经后HRT与较低的乳腺癌风险（事件：1281 vs 1504；粗略发生率：1.53% vs 1.80%；HR：0.786，95% CI：0.743-0.831）、结直肠癌风险（事件：222 vs 276；粗略发生率：0.27% vs 0.33%；HR：0.847，95% CI：0.738-0.971）和VTE风险（事件：1247 vs 1346；粗略发生率：1.49% vs 1.61%；HR：0.859，95% CI：0.811-0.910）相关。在主要的年龄分层模型中，>60岁队列显示出更高的乳腺癌风险（HR：1.151，95% CI：1.057-1.255）；在相应的>60岁组敏感性分析中，使用替代匹配，估计值方向相似（HR：1.218，95% CI：1.027-1.444）。在其余>60岁敏感性结果中，关联方向得以保持，包括T2DM、CVD、VTE和压缩性骨折的持续较低风险，而结直肠癌关联保持中性。限制、注意事项：主要限制包括残余混杂、社会经济和筛查数据不完整、HRT配方、途径、剂量和持续时间细节有限、无法获得乳腺癌亚型信息、无法获得确切的最大随访持续时间，以及无法将标准化的患者级地理信息直接纳入匹配或回归模型。区域限制推理进一步受到约束，因为欧洲、中东和非洲（EMEA）>60岁HRT队列仅包含48名暴露用户，无法进行稳定的匹配分析。研究结果的更广泛影响：虽然心血管和骨骼关联在绝经年龄上似乎基本一致，但老年组中与乳腺癌的关联突出了个体化处方的关键需求。这些真实世界的发现与对有症状女性以及POI患者更早开始绝经后HRT最为一致，同时强烈建议在晚发绝经中开始使用时要极其谨慎。资助：未收到特定的外部资助。该研究得到了台中荣民总医院妇产科的部门资金支持。披露：作者声明没有利益冲突。试验注册号：不适用。