Rigosertib逆转努南综合征中的肥厚型心肌病

背景：RASopathies是一组由经典RAS/MAPK信号通路基因突变引起的罕见遗传性疾病，影响细胞生长和分化。这些综合征包括努南综合征（NS），其特征是发育迟缓、独特的面部畸形和心脏缺陷，尤其是肥厚型心肌病（HCM）。尽管这些疾病普遍存在且影响重大，但RASopathies的治疗选择仍然有限。Rigosertib是一种新型的双重RAS/MAPK和PI3K/AKT通路抑制剂，目前正在进行黑色素瘤和隐性营养不良性大疱性表皮松解症的临床试验。在这里，我们将rigosertib确定为RAF1相关HCM的候选治疗方法。方法：我们在RASopathies的转基因果蝇模型中对临床相关化合物进行了药物筛选，以识别候选治疗药物。表达RASopathy相关转基因的心脏靶向果蝇模型用于评估rigosertib对心脏肥厚的影响，并将其疗效与MEK抑制剂曲美替尼进行比较。在哺乳动物模型中，使用Raf1L613V/+敲入小鼠进一步评估治疗效果，给予rigosertib治疗六周。通过超声心动图、组织学和分子分析评估心脏结构和功能，包括心肌细胞（CM）大小、胎儿基因表达和ERK/AKT信号传导。还评估了其他努南综合征相关表型，包括骨骼生长和颅面异常。结果：Rigosertib在一组转基因果蝇RASopathy模型中有效，表明其对多种疾病变异具有活性。在心脏靶向果蝇模型中，rigosertib减轻了心脏肥厚，且优于曲美替尼。在Raf1L613V/+小鼠中，六周治疗显著改善了左心室腔尺寸、后壁厚度、心脏重量和CM大小，从而逆转了心脏肥厚。Rigosertib还使胎儿基因表达正常化，并抑制了原代CM中的ERK和AKT信号传导。除了逆转心脏病理外，rigosertib还显著改善了其他努南综合征相关特征，包括增加骨生长和纠正颅面异常。结论：总之，我们的研究结果表明，rigosertib可正常化和逆转RASopathy相关的HCM和其他NS相关综合征特征，支持其作为RAF1相关HCM以及其他RASopathy依赖性病理的潜在治疗方法的开发。这项研究不仅强调了rigosertib的治疗潜力，还展示了使用果蝇和哺乳动物模型的综合方法在阐明复杂生物系统中药物效应方面的实用性。