角膜营养不良的全基因组关联研究发现了新的风险位点，并改进了Fuchs内皮性角膜营养不良的多基因预测

目的：识别遗传性角膜营养不良的风险位点，并改进Fuchs内皮性角膜营养不良（FECD）的多基因预测模型。方法：我们对来自英国生物银行、All of Us、FinnGen和百万退伍军人计划（MVP）的7316例欧洲人遗传性角膜营养不良（包括FECD和相关疾病）和1,588,467例对照进行了荟萃分析，通过遗传相关性评估表型有效性。使用SBayesRC推导多基因风险评分（PRS），并在两个独立的欧洲FECD队列中进行验证。利用来自MVP的非洲裔全基因组关联研究（455例病例和121,154例对照）开发了非洲裔PRS。在All of Us中推断TCF4 CTG18.1短串联重复（STR）长度，以模拟STR扩增和PRS。结果：我们确定了与角膜营养不良相关的24个风险位点，其中包括12个在FECD研究中未报道过的位点。优化后的PRS在两个欧洲FECD验证队列中表现出强大的性能（曲线下面积[AUC] = 0.83；95%置信区间，0.82–0.84；DeLong's P = 7.04 × 10⁻¹⁹），最高十分位数的个体风险升高14倍和19倍。在All of Us中，STR扩增（>40次重复）是FECD风险的关键预测因子（AUC = 0.89；比值比[OR] = 54），PRS的增量价值最小。STR扩增仍然是不同祖先的主要风险驱动因素，而PRS在欧洲和混血美国人群体中为更广泛的角膜营养不良表型提供了适度的独立预测价值。在没有大STR扩增的个体中，PRS是欧洲人中唯一显著的贡献者（OR = 1.37），而对FECD非扩增携带者的分析统计功效不足。结论：这些发现完善了遗传性角膜营养不良的遗传结构，改善了FECD的风险预测，并支持将STR扩增与PRS相结合的分层策略。