线粒体ABCB7转运蛋白上调对急性阿霉素心肌呼吸肌损伤的影响

背景：阿霉素（DOX）是一种强效化疗药物，其临床应用受到不良脱靶效应的限制，包括心脏毒性和呼吸肌功能障碍。线粒体ATP结合盒（ABC）转运蛋白被假设在药物清除、铁稳态和氧化还原平衡中发挥作用。先前的研究提示，运动诱导的线粒体ABCB7上调可能对DOX诱导的肌肉损伤提供保护。本研究探讨了心脏和膈肌中ABCB7过表达是否能减轻DOX诱导的心肺呼吸肌功能障碍。方法：雌性Sprague Dawley大鼠接受编码ABCB7的腺相关病毒（AAV9-MHCK7-h-ABCB7）或生理盐水，随后接受DOX（20 mg/kg）或生理盐水处理。评估了DOX和ABCB7对心脏和呼吸功能、线粒体DOX积累和线粒体铁水平的急性影响。结果：ABCB7过表达并未减轻DOX诱导的心脏功能障碍，证据是缩短分数降低、心肌性能指数升高和血浆心脏损伤生物标志物升高。然而，ABCB7过表达部分保留了膈肌收缩力，但与膈肌疲劳率和通气功能的改善无关。心脏和膈肌中ABCB7过表达并未影响任一组织中DOX、其初级代谢物阿霉素醇或游离铁的线粒体水平。膈肌力量产生的改善可能与线粒体过氧化氢酶含量增加有关。结论：ABCB7过表达对DOX诱导的呼吸肌功能障碍提供了有限的保护，并未减轻DOX诱导的心脏功能障碍。这些发现表明，仅ABCB7不足以预防DOX诱导的心肺呼吸肌损伤。新的与值得注意的：本研究表明，心脏和膈肌中线粒体ATP结合盒转运蛋白ABCB7的过表达不足以减少化疗药物阿霉素的积累。此外，增加心脏中ABCB7的表达并未防止阿霉素心脏毒性，但确实改善了膈肌收缩性。这种效应可能与其增强抗氧化防御有关。未来的工作应调查替代治疗靶点，以减少阿霉素的脱靶定位并预防肌毒性。