MONETTE：一项评估Ceralasertib联合Durvalumab或Ceralasertib单药治疗PD-(L)1抑制剂耐药晚期黑色素瘤患者的随机II期研究

目的：数据提示ceralasertib，一种强效且选择性的口服共济失调-毛细血管扩张和Rad3相关（ATR）DNA损伤应答激酶抑制剂，可能克服既往免疫治疗的耐药。患者与方法：在这项II期研究中，患有不可切除或转移性皮肤、肢端或黏膜亚型黑色素瘤，并在抗PD-(L)1治疗期间（联合或不联合抗CTLA-4）确认进展的患者，按2:1随机分配接受ceralasertib 240 mg每日两次，第1至7天，然后第8天静脉注射durvalumab 1,500 mg，每28天一次，或ceralasertib 240 mg每日两次，第1至7天，每28天一次。主要终点是客观缓解率（ORR）。关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。进行了基线（肿瘤和循环）和治疗中（仅循环）生物标志物的探索性分析。结果：ceralasertib联合durvalumab组的ORR为9.3% [95%置信区间（CI），4.3–16.9]（低于预设最低阈值），ceralasertib单药组为5.8%（95% CI，1.2–15.9）；中位PFS分别为2.0个月（95% CI，1.9–3.5）和1.9个月 [95% CI，1.9–3.1；风险比（HR），0.80；95% CI，0.54–1.18]；中位OS分别为16.0个月 [95% CI，10.5–未计算（NC）]和12.3个月（95% CI，9.5–NC；HR，0.81；95% CI，0.49–1.37）。两种方案耐受性良好。探索性分析提示，基线较高的治疗前肿瘤CD8+ T细胞计数可能与两组的OS改善存在潜在关联，并提示ceralasertib治疗可能诱导循环CD14+单核细胞和GDF-15血浆水平的短暂、周期性变化。结论：ceralasertib联合durvalumab和ceralasertib单药在抗PD-(L)1耐药的晚期黑色素瘤中均显示出较低的反应率。