CSF1R抑制联合化疗缓解转移性三阴性乳腺癌患者全身免疫抑制并增强转基因乳腺肿瘤中抗PD-1疗效

目的：肿瘤内巨噬细胞的存在与三阴性乳腺癌（TNBC）的进展和不良预后显著相关，而晚期疾病可用的治疗选择有限。临床前研究表明，抑制骨髓单核细胞集落刺激因子1（CSF1）或其受体（CSF1R）联合细胞毒性化疗可通过CD8+ T细胞依赖性机制降低原发性肿瘤生长速度和肺转移。本转化研究评估了CSF1R抑制联合艾日布林在转移性TNBC中的作用，并基于临床免疫相关分析探索了与PD-1/PD-L1阻断的合理临床前联合策略。患者和方法：一项非随机、开放标签的Ib/2期试验（NCT01596751）评估了CSF1R抑制剂pexidartinib（PLX3397）联合甲磺酸艾日布林在经大量预治疗的转移性TNBC患者中的疗效。临床疗效与外周血相关指标同时评估。转基因乳腺腺癌模型中的临床前研究检验了基于生物标志物的治疗组合。结果：12周无进展生存率为36%（95%置信区间，22.2%–58.4%），44.8%的患者获得临床获益；部分患者疾病控制超过6个月。获得部分缓解或疾病稳定的患者表现出基线白细胞活化增加，包括CD8+和CD4+记忆T细胞富集以及CD4+ T细胞上PD-1表达增加。在临床前研究中，CSF1R抑制扩大了PD-1阻断的治疗指数，在约60%的小鼠中产生暂时性肿瘤消退，并暂时性扩增效应和常驻记忆T细胞。结论：这些临床和临床前发现为通过减少T细胞抑制性骨髓单核细胞来扩大αPD-1治疗的治疗指数，从而改善难治性疾病患者的预后提供了理论依据。转化相关性：我们报告了一项针对转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的概念验证转化研究结果，该研究靶向骨髓单核细胞集落刺激因子-1（CSF1）/受体（CSF1R）通路并用艾日布林化疗联合治疗，并确定了表明缓解全身免疫抑制各个方面的相关生物标志物。利用临床应答生物标志物，临床前转基因乳腺肿瘤模型确定与PD-1阻断协同作用是一种有前景的三联治疗策略，有可能使难治性疾病患者获益。