BCL7A 缺失使多发性骨髓瘤中 IRF4 转录活性和细胞生长得以进行

多发性骨髓瘤（MM）是一种复杂的血液恶性肿瘤，其特征是基因组改变和转录组失调。最初的外显子组测序方法未能识别出编码基因组中任何单一的、频繁（>25%）的突变。然而，利用全基因组测序，我们发现最常发生突变的基因组区域之一（62%的MM患者）是BCL7A基因的5'非翻译区和/或内含子1。来自大型队列的RNA测序数据表明，与正常浆细胞相比，大多数MM患者中BCL7A表达缺失。在一组MM细胞系中，BCL7A功能缺失导致体内外高度增殖的表型，而其异位表达显著降低了细胞活力，表明BCL7A在MM中具有肿瘤抑制功能。我们研究了BCL7A缺失的细胞和分子效应，观察到它赋予骨髓瘤细胞与浆细胞定义转录因子IRF4协同作用的增殖潜力。BCL7A与IRF4直接蛋白-蛋白相互作用，限制其DNA结合活性。因此，BCL7A缺失增强了IRF4相关细胞因子的表达，并降低了线粒体代谢和活性氧水平。因此，我们的研究表明，BCL7A缺失提供了必要的分子变化，使IRF4介导的转录活性和MM细胞生长和存活得以进行。IRF4是一种转录因子，在包括多发性骨髓瘤（MM）在内的几种恶性肿瘤中具有致癌作用。Chakraborty等人对MM样本进行了全基因组测序，揭示了MM生物学的新见解，发现了一种控制IRF4的新机制。作者发现，超过60%的患者在BCL7A基因中存在非编码突变，导致其表达缺失，BCL7A通过与IRF4相互作用抑制其DNA结合和下游转录程序，从而发挥肿瘤抑制因子的作用。因此，BCL7A的缺失使得IRF4活性不受控制地进行，驱动骨髓瘤细胞增殖。