青少年利培酮治疗对小鼠皮层长期影响的研究

自第二代抗精神病药物问世以来，抗精神病药物在儿童和青少年中的处方量不断增加，引发对其神经发育长期影响的担忧。抗精神病药物阻断多巴胺能和血清素能受体，可能干扰神经认知过程的成熟，这是一个公共卫生问题。先前的研究报道，青少年期抗精神病药物治疗可导致啮齿动物持续的神经认知功能障碍，但其神经生物学基础仍不清楚。为解决这一问题，我们在C57BL/6小鼠青春期（3至6周龄）给予常用抗精神病药物利培酮，并在治疗结束后九周检查行为和神经生物学结果。利培酮处理的小鼠表现出焦虑样行为相关行为指标的轻微缺陷。在体双光子钙成像显示，皮层神经元的钙事件幅度显著增加，频率存在微妙的性别特异性变化，与神经元兴奋性增强一致。单核RNA测序（snRNA-seq）分析显示，在锥体神经元和中间神经元中，电压敏感和内向整流钾通道的转录本广泛减少。此外，两种细胞类型均表现出Grin2a和Grin2b以及支架蛋白的减少，提示兴奋性和抑制性神经元之间的突触连接减弱。有趣的是，我们观察到某些基因共表达模块与利培酮治疗之间相关方向存在性别依赖性差异。我们的结果表明，青少年利培酮治疗诱导持久的转录组和功能变化，这些变化与兴奋-抑制性神经元相互作用改变相关，可能构成认知和行为失调的基础。