时间调控的FGFR2-视黄酸信号轴介导硬脑膜-缝间充质相互作用以预防小鼠颅缝早闭

先天性异常常发生在关键的发育时间窗口，但其潜在机制仍不清楚。在此，我们确定了一个时间特异性的FGFR2-视黄酸信号轴，通过硬脑膜-缝间充质相互作用调节出生后冠状缝的发育。FGFR2信号在出生后逐渐下降，通过调节硬脑膜和缝间充质中Aldh1a3的表达以及硬脑膜中Rbp1的表达，导致视黄酸信号减弱，从而维持GLI1+祖细胞并抑制成骨以保持颅缝的通畅。重要的是，在Fgfr2IIIc突变小鼠中，FGFR2的过度激活在一个早期时间窗口内，通过增强P38信号上调Rbp1和Aldh1a3，破坏了这种生理性的FGFR2-视黄酸信号下降。这导致视黄酸合成增加，GLI1+祖细胞过早成骨分化，以及冠状缝颅缝早闭。值得注意的是，遗传性恢复视黄酸信号可挽救Fgfr2IIIc突变小鼠的颅缝早闭，证实视黄酸信号是FGFR2信号的关键下游效应因子。值得注意的是，尽管大脑中存在Fgfr2突变，但仅恢复颅缝通畅就能挽救Fgfr2IIIc突变小鼠的神经认知功能障碍，表明神经认知损伤主要源于颅骨结构限制和颅内压升高，而非内在神经缺陷。小鼠中这一关键的出生后时间窗口与人类FGFR2相关颅缝早闭的发病时间相平行，强调了本研究在增进我们对颅缝早闭分子和细胞机制理解方面的重要性。我们的研究定义了一个时间调控的FGFR2-P38-视黄酸信号轴，并强调视黄酸信号是FGFR2过度激活相关颅缝早闭的一个有前景的治疗靶点。