TNFα在甲状腺眼病临床前模型中驱动疾病特异性趋化因子网络和眼眶组织重塑

背景：甲状腺眼病（TED）的特征是眼眶炎症、成纤维细胞活化和病理性组织重塑。虽然对促甲状腺激素受体（TSHR）的自身免疫启动了疾病，但促炎细胞因子如肿瘤坏死因子（TNFα）对成纤维细胞分化和细胞外基质（ECM）重塑的贡献仍不完全清楚。方法：通过免疫编码人TSHR A亚基的质粒生成TED小鼠模型。分析眼眶组织的免疫细胞浸润和细胞因子表达。用TNFα或IFNγ处理来自TSHR免疫和对照β-Gal免疫小鼠的原代小鼠眼眶成纤维细胞（mOFs）。通过ELISA、qPCR和western blotting评估细胞因子、趋化因子、脂联素、TGFβ、透明质酸（HA）和透明质酸合酶2（HAS2）的表达。结果：TSHR免疫小鼠表现出明显的眼眶巨噬细胞浸润，伴随TNFα水平升高。TNFα在mOFs中诱导强烈的促炎反应，IL-6和IL-8分泌稳健，且在TSHR来源细胞中呈IL-6主导的谱型。TNFα还上调CCL2、CCL20和CXCL10，支持增强的免疫细胞募集。此外，TNFα降低脂联素，同时增加TSHR mOFs中的TGFβ，表明促纤维化通路激活。TNFα显著增加HA产生和HAS2表达，尤其在TSHR来源的成纤维细胞中，表明在自身免疫条件下ECM合成增强。结论：这些发现确定TNFα是连接炎症与脂肪生成抑制、促纤维化信号和ECM重塑的中心调节因子，作用在TSHR免疫的TED小鼠模型中。增强的HA/HAS2诱导强调了眼眶成纤维细胞对TNFα的疾病特异性敏感性。靶向TNFα或其下游IL-6/TGFβ–ECM轴可能为限制TED病理性组织重塑提供有前景的治疗策略。