KRAS驱动的蛋白二硫键异构酶家族A成员6表达抑制PRKR样内质网激酶介导的免疫原性细胞死亡，使胰腺导管腺癌对免疫检查点抑制剂脱敏

背景：胰腺导管腺癌（PDAC）以预后差和对免疫检查点抑制剂（ICB）不敏感为特征，但其潜在机制仍不清楚。目的：本研究旨在鉴定促进PDAC免疫逃逸和ICB耐药的肿瘤细胞内在调节因子。设计：多组学分析和临床队列研究确定蛋白二硫键异构酶家族A成员6（PDIA6）为免疫微环境的调节因子。流式细胞术、多重免疫组织化学、电子显微镜和谷胱甘肽S-转移酶（GST）下拉实验证实PDIA6抑制PRKR样内质网激酶（PERK）激活和免疫原性细胞死亡（ICD）。染色质免疫沉淀证实KRASG12D和YY1调节PDIA6转录。LSL-KrasG12D/+;LSL-Trp53R172H/+;Pdx-1-Cre（KPC）小鼠模型显示PDIA6抑制改善了ICB反应。结果：多组学筛选确定PDIA6为PDAC患者CD8+ T细胞缺乏和预后不良的生物标志物。高PDIA6水平预示PDAC队列中ICB反应差。PDIA6抑制重编程免疫抑制性肿瘤微环境，并在CD8+ T细胞存在的情况下阻碍小鼠PDAC生长，这归因于增强的ICD。PDIA6与PERK的半胱氨酸453相互作用，消除二硫键介导的PERK二聚化和激活，PERK是ICD诱导剂。致癌KRASG12D通过YY1介导的转录激活强力上调PDIA6。我们鉴定了PDIA6的小分子抑制剂PACMA31，并证明用PACMA31靶向PDIA6在具有KRAS突变的小鼠PDAC模型中改善了ICB疗效。结论：由KRASG12D驱动的PDIA6减轻ICD并促进免疫逃逸，作为筛选ICB敏感患者的预测性生物标志物和提高具有KRAS突变的PDAC中ICB疗效的治疗靶点。