肠道细菌产生的次级胆汁酸促进西方饮食相关的结直肠癌

背景：西方饮食和相关的次级胆汁酸（BAs）的产生与散发性结直肠癌（CRC）的发展有关。尽管观察性研究表明，在CRC中，由7α-脱羟基（7αDH+）肠道细菌产生的次级胆汁酸增加，但其促肿瘤作用的因果证据缺乏。目的：研究7αDH+肠道细菌产生的胆汁酸在CRC中的因果作用。设计：我们在APC1311/+猪的CRC模型中进行了喂养研究，结合多组学分析和定植了7αDH+细菌或基因工程菌株的无菌小鼠模型，以证明因果关系。结果：西方饮食加剧了APC1311/+猪的CRC表型。这伴随着次级胆汁酸脱氧胆酸（DCA）水平的升高和结肠上皮细胞增殖的增加。后者被胆汁酸螯合剂消胆胺所抵消。跨越多个人类队列的宏基因组分析显示，CRC患者粪便中Clostridium scindens及其近缘种的bai（胆汁酸诱导）操纵子出现频率更高。将这些特定的7αDH+细菌（C. scindens/Extibacter muris）添加到定义的肠道细菌群落中，在化学或遗传诱导的CRC小鼠模型中导致DCA产生并增加结肠肿瘤负担。与野生型F. contorta相比，缺乏7αDH的Faecalicatena contorta突变株在氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠处理的小鼠中引起较少的结肠肿瘤，并在人结肠类器官中触发较少的上皮细胞增殖。结论：这项工作为肠道细菌通过7αDH产生的次级胆汁酸在不利饮食条件下对CRC的因果作用提供了功能性证据，为未来的预防策略开辟了途径。关键词：胆汁酸代谢，胆汁酸，结直肠癌，饮食-结肠癌，微生物组。