铁死亡抑制剂ferrostatin-1在小胶质细胞中抑制炎症因子TNF-α并调控少突胶质前体细胞的坏死性凋亡

目的：周围环境的炎症是导致髓鞘相关疾病中少突胶质前体细胞（OPCs）丢失或损伤的主要原因。脂多糖激活的小胶质细胞可释放多种炎症因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。OPC死亡的方式之一是坏死性凋亡，其可由死亡受体配体TNF-α通过激活受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）/RIPK3/混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）信号通路触发。本研究探讨抑制小胶质细胞铁死亡是否可通过减少TNF-α的释放来减轻OPC的坏死性凋亡。方法：脂多糖和Fer-1刺激BV2细胞。通过western blot和实时定量PCR检测GPX4和TNF-α的表达；通过试剂盒测定丙二醛、谷胱甘肽、铁和活性氧。脂多糖刺激BV2细胞后，取上清液培养OPC。通过western blot检测RIPK1、p-RIPK1、RIPK3、p-RIPK3、MLKL和p-MLKL的蛋白表达水平。结果：脂多糖处理可通过降低铁死亡标志物GPX4诱导小胶质细胞铁死亡，而铁死亡抑制剂Fer-1可显著增加GPX4水平。Fer-1可阻止脂多糖诱导的BV2细胞氧化应激和铁浓度升高，并减轻线粒体损伤。结果表明，Fer-1可下调脂多糖诱导的小胶质细胞TNF-α的释放，并通过显著降低RIPK1、p-RIPK1、MLKL、p-MLKL、RIPK3和p-RIPK3的表达水平来减轻OPC的坏死性凋亡。结论：Fer-1可能是抑制炎症和治疗髓鞘相关疾病的潜在药物。