Ac-SDKP的一个新的抗纤维化靶点：抑制大鼠矽肺中肌成纤维细胞分化

背景：肌成纤维细胞分化，以α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达为特征，是器官纤维化的关键过程，由TGF-β诱导。在此，我们检测了抗纤维化药物N-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰脯氨酸（Ac-SDKP）是否能够调节TGF-β信号传导的诱导和肌成纤维细胞分化，作为其在体内和体外抗纤维化机制的潜在关键成分。方法/主要发现：大鼠肺成纤维细胞在体外培养，并分为4组：1)对照组；2) TGF-β1组；3) TGF-β1+LY364947组；4) TGF-β1+Ac-SDKP组。体内研究使用六组动物：1)对照4周；2)矽肺4周；3)对照8周；4)矽肺8周；5)Ac-SDKP后处理；6)Ac-SDKP前处理。通过气管灌注SiO2粉末制备大鼠矽肺模型。通过检测α-SMA的表达以及肌成纤维细胞分化的关键调节因子血清反应因子（SRF）的表达来测量肌成纤维细胞分化。还评估了胶原蛋白、TGF-β1和RAS信号传导的表达。结果显示，TGF-β1在体外强烈诱导肌成纤维细胞分化和胶原合成，而Ac-SDKP预处理显著减弱了肌成纤维细胞活化以及TGF-β1及其受体的诱导。在病理相关的大鼠矽肺模型中，体内观察到相似结果。Ac-SDKP体内治疗显著减弱：1)矽肺诱导的TGF-β1和RAS信号传导表达增加；2)肌成纤维细胞分化，以肺矽结节中SRF和α-SMA阳性肌成纤维细胞定位的显著减少为指标；3)胶原沉积。结论/意义：本研究结果为Ac-SDKP在矽肺中的有益作用提出了一种新的作用机制，该机制涉及减弱TGF-β1及其受体、SRF和Ang II 1型受体（AT1）的表达、胶原沉积和肌成纤维细胞分化。结果进一步表明，靶向肌成纤维细胞分化的疗法可能在治疗肺矽肺方面具有治疗功效。