转化生长因子-β1通路在结直肠癌慢性应激诱导的血管生成中的作用

背景：慢性应激可诱导应激相关激素；去甲肾上腺素（NE）被认为在癌症中具有最大潜力。NE可刺激缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达，这与血管内皮生长因子（VEGF）分泌和肿瘤血管生成相关。然而，其潜在机制尚不清楚。方法：荷瘤小鼠接受慢性束缚应激，并给予生理盐水、人单克隆VEGF-A中和抗体贝伐珠单抗或β-肾上腺素能受体（β-AR）拮抗剂（普萘洛尔）治疗。同时评估肿瘤生长和血管密度。人结直肠腺癌细胞在体外用NE、普萘洛尔或转化生长因子-β（TGF-β）受体I型激酶抑制剂（Ly2157299）处理。使用ELISA定量小鼠血清和细胞培养上清液中的TGF-β1。使用实时PCR和western blotting检测HIF-1α的表达。检测细胞迁移和侵袭。结果：慢性束缚应激减弱了贝伐珠单抗的疗效，并在结直肠肿瘤模型中促进肿瘤生长和血管生成。普萘洛尔阻断了该效应，并抑制了由慢性束缚应激或NE引起的TGF-β1升高。NE上调HIF-1α表达，普萘洛尔或Ly2157299可逆转该效应。普萘洛尔和Ly2157299阻断了NE刺激的癌细胞迁移和侵袭。结论：我们的结果证明了NE对肿瘤血管生成的作用以及TGF-β1信号在此过程中的关键作用。此外，β-AR/TGF-β1信号/HIF-1α/VEGF是一个潜在的信号通路。该研究还表明，心理应激可能是一个削弱抗血管生成治疗疗效的危险因素。